洲河的博客

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自身免疫性疾病

(2021-10-25 21:53:48) 下一个

现在很多人得自身免疫性疾病,普通人多多少少都有几种自身抗体,有点过敏(免疫系统出现问题的征兆),或者关节疼痛的小毛病;运气差一些的,则会非常严重,得多发性硬化症,帕金森或者阿滋海默症这样可怕的疾病,虽然教科书并没有把帕金森或者阿滋海默症归纳为自身免疫性疾病,但是有一些证据证明AD病人脑部出现了针对神经元的T杀伤细胞,感兴趣的可以看看这个link,  https://www.alzforum.org/webinars/alzheimers-autoimmune-disease 。

我有一个大胆的假设,如果在小鼠体内注射大鼠,或者其他动物脑部组织提取物,象疫苗一样注射到小鼠体内,有可能成功地复制AD或者帕金森疾病的小鼠模型。不过这并非我有很强的创新性,哥大教授Elvis Kabat早在1947年就用猴子做过类似的实验,是最早制备多发性硬化症动物模型的鼻祖,也是获得NIH多发性硬化症基金会资助的第一人。

https://www.vagelos.columbia.edu/about-us/message-dean/deans-lecture-series/heidelberger-kabat-lecture

http://www.nasonline.org/publications/biographical-memoirs/memoir-pdfs/kabat-elvin.pdf

2012年我曾经动手开发过天疱疮自身免疫性疾病的免疫检查试剂盒,决定做这件事,是因为听到一个国内皮肤天疱疮的专科医生,说起病人多么痛苦,发病期间使用免疫抑制治疗需要监测自身抗体的浓度,我想自身抗体,就是产生针对自己组织的抗体,只要把正常抗原表达出来就好,这不就是我很擅长的吗?所以顺手做了可以表达天疱疮的3个自身抗原的293细胞株。做生物的,需要人源的细胞株的时候,自然而然就会想到用293细胞,这次Pfizer因为隐瞒这个婴儿来源的细胞株,在基督徒中引起很大的愤怒,迫使我重新考虑这些我们常用的细胞株究竟是怎么来的?是否需要源源不断地供货。我以前以为得到这个细胞,就是once for all,转入immortalized的序列,就不会需要重新制备了。实际上,我是不知道的,大家都到ATCC买293细胞,没有信息可以告诉我们ATCC细胞是怎么来的。从它使用的广泛的程度,每隔一段时间都需要重新制备,完全是可能的,planned parenthood多年以来,已经发展成相关的产业链,这是事实。

在自身抗体检测试剂盒的领域,市场份额最大的是德国的Europhin(90%),当时我做这个试剂盒的时候,它采用昆虫细胞表达人的自身抗原,理论上讲,抗原性不如从人的细胞来的好。我的抗原细胞株做好以后,从市场买了抗体证实三个重组蛋白,其大小和抗原性都符合预期。那位中国的医生,托人送了几份有证实有多个自身抗体病人的血清供我验证。奇怪的是,却得不到预期的阳性结果,总是和阴性对照显示同样的信号水平。几个月以后,Europhin推出来和我同样的产品,看它的产品介绍,荧光信号非常特异和漂亮。我当时的想法是,大公司开发力量很强,同样的事情我做不出来,它却能做得这样漂亮;虽然不知道他们怎么做到的,心里很服气,就把这个开发了半年的项目丢开了。当时缺乏阴谋论作为指导思想,很多事情能够思考的范围非常狭窄。

关注肿瘤治疗的人,也许注意到这些年流行的CART治疗,简单讲,就是做一个嵌合大分子,一部分是可以结合肿瘤抗原的抗体部分,连着可杀死肿瘤的效应器,好像传统的箭头上带一个小炸弹,瞄准目标发射出去以后可以引爆炸死目标。最早的CART是针对可表达CD19的白血病,具体流程先制备针对CD19的嵌合蛋白表达的病毒载体,然后从白血病病人抽血,分离T细胞,用病毒感染T细胞,再回输到病人的血液循环,一般病人会经历高烧的阶段,然后血液里的肿瘤细胞就神奇地消失了;我因为认识做CART治疗的人,纯粹感到很佩服非常佩服,除此之外没有更多的想法。现在可以静下心来想一想,CART-CD19无差别杀伤所有表达CD19的细胞,会直接损害病人的免疫力;制造这种肿瘤细胞的机制并没有消除,长期会有什么效果?果然,从各种新的文献可以看出各种开发不同于CD19肿瘤抗原的新型CART,来防止复发,原来是有很多复发的;同时病人需要免疫球蛋白的补充治疗,在B细胞消失的真空期,保证病人基本的免疫力。像不像新时代的化疗?

几年前,我的想法却不是这样的,看见这个CART的机制,我觉得是可以用来治疗自身免疫性疾病的,不需要有针对肿瘤抗原的抗体的信息,直接用现成的自身抗原,表达已知的蛋白,构建病毒,这些都是我可以做的,而且,只是针对很小的一部分B细胞,不需要免疫球蛋白的替代治疗,所以我又做了一点点探索,结果发现人家已经做了,Upenn一个实验室开发了针对天疱疮Dsg3的CART,取名DSG3-CAART。最近检查了一下,已经在2020年进入临床试验,为期5年。可是现在的我,已经具备阴谋家的素质,什么东西都会多些想法,联想到我开发试剂盒的时候,表达的DSG3和病人的DSG3自身抗体没有结合,究竟是怎么回事?这个CART怎么没有出现同样的问题?他们的Science文章明确地说明使用了Dsg3的编码序列,我遇到的问题他们怎么解决的?

Often Troglodyte A member of a fabulous or prehistoric race of people that lived in caves, dens, or holes

Troglodytes, often referred to as stinkmeat by the duergar,were cave-dwelling reptilian humanoids

Depends on who you ask

Reptilian humanoids, or anthropomorphic reptiles, appear in folklore, fiction, and conspiracy theories.

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Unlike cancer, autoimmune diseases do not need to be reported to the U.S. Centers for Disease Control and Prevention (CDC) or the National Institutes of Health (NIH).Type 1 diabetes diagnoses, for instance, rose 23% between 2001 and 2009 in the United States, according to the American Diabetes Association. In the U.K., diagnoses of Crohn’s disease grew more than 300% between 1994 and 2014, according to the Health and Social Care Information Centre. Canada saw cases of pediatric inflammatory bowel disease increase 7.2% every year between 1999 and 2010, according to a 2017 study. A 2015 study from Israel looked at 30 individual studies to determine which types of autoimmune diseases were increasing the fastest. They found that global instances of rheumatologic diseases rose an average of 7.1% per year over 30 years, endocrine diseases 6.3%, gastrointestinal diseases 6.2%, and neurological diseases 3.7%. Scientists began noticing a steep uptick in cases of autoimmune disease and allergies in the 1980s and 1990s, while cases of infectious diseases such as mumps, measles, and tuberculosis were falling, largely due to the widespread use of vaccines and antibiotics. 

https://elemental.medium.com/autoimmunity-is-a-disorder-of-our-time-a7f1c45d6907

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