公元前336年,马其顿国王腓力二世被刺身亡,其子亚历山大继位(公元前336-前323)。他出兵镇压了希腊各邦的反抗,接着趁波斯帝国濒临崩溃之机,便以发动对波斯的战争来转移希腊各邦反马其顿的视线,并适应希腊工商业奴隶主扩大对东方的贸易的要求,大举入侵东方。公元前334年,他率步兵3万、骑兵5000、战舰160艘,越赫勒斯滂海峡人小亚细亚,在格拉尼库河附近打败波斯军。并用外交手段使小亚诸城不战而降,占领了小亚。公元前333年,亚历山大在伊索斯城附近大败波斯王大流士二世,并俘虏其家眷。此后他挥军南下,攻取腓尼基之后,于公元前332年进入埃及。他自称太阳神“阿蒙之子”,得到埃及祭司的拥护,并在尼罗河三角洲西部建亚历山大里亚城。公元前331年,亚历山大率军经巴勒斯坦、叙利亚入两河流域。同年9月在高加米拉与波斯军决战。波斯军虽号称百万,但终因缺乏战斗力和指挥不当而彻底失败,大流士三世逃至巴克特里亚(大厦)被杀。战后亚历山大东进,先后攻占波斯首都巴比伦、苏撤和旧都帕赛波里斯。公元前329年,亚历山大进兵中亚,入帕提亚、巴克特利亚、索格第安那(粟特)等地,遭到当地人民的激烈反抗,北上受挫,继而转向南方。公元前327年,从中亚攻入印度,占领印度河上游地区。时值气候不适,士兵厌战思归,加上土著居民的抵抗,亚历山大被迫撤军。公元前326年冬,亚历山大率军沿印度河南下,直达印度河三角洲。然后自率军队取陆路,命海军将领涅阿尔库斯率军取海路并行西行,于公元前325年返抵巴比伦。至此,亚历山大东侵结束。亚历山大经过10年的东征,建立了西起希腊,东至印度河流域,南括埃及,北抵中亚的幅员辽阔的大帝国。亚历山大东侵给被征服地区带来深重的灾难,但客观上促进了东西方经济、文化的交流。