成吉思汗十一年(1216年),成吉思汗决定西征,追击蔑儿乞部首领脱脱之子忽都和乃蛮王子屈出律。第二年秋天速不台出征蔑儿乞部,在垂河(今楚河)流域消灭了忽都率领的蔑儿乞残部。成吉思汗十三年(1218年),成吉思汗遣大将哲别征讨屈出律。这时屈出律正在攻打可失哈耳(今新疆喀什),听说蒙军来攻,向西逃跑,蒙军穷追不舍,当他逃到巴达哈伤(今阿富汗巴达克山)边境时,被逼至撒里黑忽纳河谷中而陷于绝境。蒙军包围屈出律及其残部,将他捕获并处死。蒙军在征讨屈出律时,曾向当地居民宣布,不侵害百姓,准许居民信奉本民族的传统宗教,得到伊斯兰教徒的支持。蒙军顺利进入西辽都城八喇沙衮(今吉尔吉斯托克马克西南布拉多内吉城)。西辽各地官员相继归附,西辽灭亡。
成吉思汗十四年(1219年)夏,成吉思汗从西辽继续向西进攻中亚大国花剌子模(今黑海东、威海西、锡尔河南)。当年秋,成吉思汗率军抵达论答剌,留察合台、窝阔台围攻该城。派长子术赤进攻锡尔河下游诸城,令阿剌黑那颜攻取别纳容忒(今乌兹别克塔会干南、锡尔河北)、忽毡(今纳巴德)等地。成吉思汗和拖雷率主力直奔不花剌(今布哈拉)。察合台兄弟用五个月时间攻破讹答剌城。术赤也攻下锡尔河下游各个城市。成吉思汗十五年(1220年)二月,成吉思汗攻占不花剌城。三月,从不花剌进围摩诃末的京城撒麻耳干(今乌兹别克撒马尔罕)。哲别与速不台率军向西,掳掠波斯各地,越过太和岭(今高加索山),攻入钦察。成吉思汗十八年(1223年)五月,在阿里吉河(今乌克兰日丹诺夫市北)战役中击溃斡罗斯(今俄罗斯)与钦察联军。蒙古军长驱直入斡罗斯南部。年底东返,攻入亦的勒河(今伏尔加河)中游的不里阿耳,然后与成吉思汗会师东归。
摩诃末之子札兰丁即位后,决心以旧都玉龙杰赤(今土库曼尼亚乌尔根奇)为基地抗蒙。不久因部将图谋叛乱,札兰丁离开旧都,逃到呼罗珊(今阿母河以南,兴都库什山脉以北地区)。术赤、察合台、窝阔台攻入玉龙赤,成吉思汗十六年(1221年)初,又自己统率大军南渡阿母河,攻下巴里黑城(今阿富汗马札里沙里夫西)之后,屠杀了全城百姓。同年二月,拖雷部攻占马鲁(今土库曼共和国马里东)等城。四军途中攻占也里(今阿富汗赫拉特)到塔里寒城(今阿富汗塔利甘)与成吉思汗会合。花剌子模王札兰丁在蒙古占领呼罗珊时,逃入原封地哥疾宁(今阿富汗加兹尼),拥有军队大约十万,继续抗蒙。成吉思汗亲自追击,双方激战于八鲁湾川(今阿富汗查里卡东北),蒙军大败,损失过半。消息传开后,已投降蒙古的部分花剌子模城市纷纷起义。但是,札兰丁部下为争夺战利品发生内讧,纷纷离去。后来各路蒙军会师于塔里寒,成吉思汗亲自统率大军攻占哥疾宁。札兰丁弃城撤退到申河(今印度河),由于缺乏渡船未能过河,又准备逃到印度。十一月,蒙军发动猛攻。札兰丁率部拼死抵抗,大部分士卒战死或失散,札兰丁纵马入河,游至对岸,仅剩四千余人进入印度。成吉思汗十七年(1222年)春,成吉思汗命蒙军沿申河追击札兰丁余部,不见踪迹,加之入夏以后,蒙古军难耐酷暑,只好回师阿母河驻地。第二年,成吉思汗决意东归。成吉思汗二十年(1225年)春,回到蒙古,结束了西征。
成吉思汗西征是一场带有破坏性的对外侵略战争,给所到之处的人民造成了巨大的灾难,但客观上也沟通了东西交通,促进了中外文化的交流。