隐蔽战线斗争一直受到党中央的重视。1935年10月,红军到达陕北后,周兴从军队保卫部门转到政府保卫部门,于1936年2月担任西北政治保卫局局长。西北保卫局是中共的最高情报保卫机构,行使原国家政治保卫局的职责,其权限集国家政治保卫局和西北政治保卫局两家权力于一身,相当于集现在的公安部、北京市公安局、中央警卫局、国家安全部的权力于一身。周兴手握重权,负责西北苏区和红军中的肃反、保卫工作。1937年9月,西北政治保卫局更名为陕甘宁边区政府保安处,周兴任处长,同时还担任了延安卫戍司令部副司令员。周兴的保安处有个装备精良的保安团,干部都是身经百战的老红军,战士百分之八十是党员。三个保卫营分别负责警卫党中央、军委总部和地方政府。延安的保安团,就是今日武装警察部队的前身。周兴担任保安处长一职长达12年,主要是负责陕甘宁边区的锄奸、肃特、保卫工作。在延安隐蔽战线斗争史上,边区保安处发挥了重要作用,成为一把令敌人闻风丧胆的利剑。据统计,从1941年到1944年,陕甘宁边区周围密布着国民党特务机关53个,特务据点51个,潜入边区的特务700多人。就在这种复杂的情况下,周兴毅然担负起打击敌人,维护治安、保卫人民、保卫党中央、保卫毛泽东等中央领导人的重任。他依靠党的领导,运用群众路线与专门工作相结合的方法,成功地破获了许多特务间谍案件,粉碎了敌人一次又一次的破坏阴谋。例如,揭穿“进步青年”的阴谋,迫使杀手潜逃台湾,“化敌为我服务”、捣毁军统“反训班”、“以夷制夷”巧施连环反间计、乔装“中央社记者团”驱逐国民党顽固派政权等传奇案件;破获潜入我中央机关食堂,企图毒害毛泽东等中央领导人的特务分子,破获潜伏在陕北的国民党特务网,捕获在劳山袭击周恩来的土匪头子马老五;派出地下工作人员利用各种社会关系,打入蒋帮的要害部门,及时获取重要情报等等。为保卫延安、保卫党中央、保卫毛泽东等中央领导人做出了不可磨灭的贡献。
周兴在对敌斗争中,十分重视宣传和组织群众,走群众路线。他亲自布置专人编写印发了几种群众锄奸保卫的小册子,出版了锄奸画报,在群众中普遍建立了锄奸保卫组织。据1939年11月锄奸组织统计,当时有群众哨站1004个,锄奸党员4859人,锄奸团员129523人。从1937年1月到1946年1月,查获汉奸特务100多名,便衣侦探95名,土匪50余名,确保了党中央在延安13年的安全,创造了人民公安事业的历史奇迹。周兴抓延安社会治安和社会秩序,维护社会稳定,改造犯人的成就,曾受到边区政府的表彰和前往参观的国际友人的高度赞扬。延安的老百姓称赞保安处的警察是“人民警察”。毛泽东曾说,延安的警察不是世界第一,也是中国第一。
1947年胡宗南进攻延安前夕,周兴部署保安部门撤离延安,跟随党中央机关在陕北一带活动,竭力保卫中央机关和中央领导人的安全。他以高度的责任感去布置和完成每一次重大的保卫任务。例如,毛泽东在米脂县活动的时候,要过一座独木桥,桥下是湍急的河水,此时天色已晚,毛泽东准备过桥,周兴带着干部、战士担任先头警卫,由他带人先作试探,几个战士一到桥上,桥就坍塌了。在这紧急时刻,周兴立即组织战士潜入水中连夜抢修,保证了毛泽东等中央领导人安全过河,到达目的地。
撤离延安时,周兴带领一个骑兵警卫排,一直在毛泽东身后护卫。毛泽东在山沟里和敌人“转磨”,胡宗南的部队对毛泽东和中央“昆仑纵队”包抄合围时,周兴带领游击队在外围活动,与刘辉山的警卫部队紧密配合,全方位保卫毛泽东和中央首脑机关,多次化险为夷。
为了增长保卫才干,周兴酷爱学习。他刻苦学习的精神曾受到毛泽东的表扬。在抗大做报告时,毛泽东曾说:“爱学习的模范,我看眼前就有两个,一个老干部、一个小干部,老干部就是边区的保安处处长周兴,每天一大早洗个冷水澡就到宝塔山上去看书;小干部就是你们抗大的政治部主任胡耀邦,每天晚上12点房间还点着灯,做么子事?学习呢!这种精神好么!我看值得提倡。”