咸丰元年,是清王朝多事之秋,刚刚结束第二次鸦片战争,各地又涌出起义的事件。道光三十年六月,广东花县人洪秀全在广西桂平县金田起事,反抗清王朝的统治,起义军很快便形成一股强大的战斗力。八月丁卯,洪秀全奔修仁、荔清,朝廷命郑祖琛剿击,调向荣为广西提督剿杀义军。甲申,诏曰:“各省纠众滋事,重案层见叠出。该地方官所司何事?即如河南捻匪结党成群,甚至扰及邻省,横行劫掠,自应合力捕治,净绝根株,若封疆大吏久纵于前,复讳饰于后,以致酿成巨患,朕必将该督抚从重治罪。凛之!”十一月,以周天爵署广西巡抚。庚子,钦差大臣林则徐道卒。为了扼杀太平军,将这股反抗之火扑灭,朝廷命前两江总督李星沅为钦差大臣,赴广西剿杀。乙巳,程矞采为湖广总督,率兵进剿太平军。
夏四月辛卯,程矞采奏郴州匪徒刘代伟作乱,参将积拉明捕诛之。
庚子,程矞采奏,洪秀全扑全州,进扑永州,并分兵永福、义宁。朝廷命提督鲍起豹、刘长清分御之,并咨照赛尚阿一同堵御。
程矞采接到朝廷旨令后,一面调集兵马,一面率部驰抵衡阳督阵。由于绿营旗勇平时疏于战事,且自恃骁勇,不服从统一指挥,因此造成战略部署系统的脱节,太平军接连攻下道州、永明、江华、嘉禾、桂阳等城镇。这些城镇的相继陷落,引起了朝中文武的极大恐慌,纷纷上奏指责程矞采无能,咸丰皇帝下旨将其革职留任。后来太平军绕道醴陵攻长沙,被程矞采派军击退。为了防止太平军从长江沿流而下,程矞采奏请在岳阳驻扎大军。但当时朝中大臣不以为是,认为衡阳是湖广之屏障,一旦衡阳失守则湖南全境难保,进而威胁江南地带,故宜坚守;而岳阳一带太平军不具备水战实力,尚不需派驻大军,以免扰乱地方民心。看到自己的奏章未被采纳,矞采便令长子福培保护家属,率亲兵援守武昌,自己则坐阵衡阳。咸丰二年,太平军果然沿江而下。庚申,太平军攻陷湖南道州。赛尚阿留守桂林,江忠源、张国梁移兵湖南。丙戌,朝廷命赛尚阿赴湖南督办军务,徐广缙接办广西军务。秋七月,洪秀全攻陷郴州。甲戌,常大淳奏岳州宜筹防堵,诏徐广缙拨兵前往,以麟魁为刑部尚书。八月,向荣以称病规避夺职,遣戍新疆,寻留军自效。
罗绕典、骆秉章奏,贼匪陷安仁、攸县,进图省城。朝廷敕赛尚阿速解省围。十一月丁巳,太平军攻陷岳州。十二月,朝廷敕各省绅士在籍办团练。太平军集中兵力围攻武昌,由于湖广的军力大部分部署在衡阳一带,武昌只有程福培(任湖广督署)和太守带一部分的亲兵防守,夙夜不懈,但武昌很快便被太平军攻克,程福培也在巷战中被杀。程矞采既伤心丧子之痛,又痛恨朝中之臣落井下石,感到自己的仕途一片黑暗,便决意请病假回家。由于他没有等到朝廷派来接印的官员便私自挂印出走,与家人一道为儿子筑衣冠冢于响铜山祖茔之侧亥山,被编修官何贵珍弹劾,朝廷将其发配新疆。
咸丰三年,张亮基奏,贼目萧朝贵实在长沙城外轰死,起获尸身,验明枭坐。甲子,贼陷九江,陆建瀛退守江宁。赛尚阿论斩,革其子崇绮等官职。
咸丰七年,朝中大臣重新提及程矞采此事,以其功大于过上奏咸丰皇帝,六月下旨释回原籍。此时的程矞采已经七十多岁了,面容消瘦,头发全白,疾病缠身。当他走到当初被赏戴花翎的甘肃天水时,天气骤然变冷,漫天大雪纷飞,不到一个时辰大地已经是一片雪白了,而且还在悄无声息不停地下,飞雪开始还一片片地飘落,慢慢地就像鹅毛白茫茫不停飞舞,房屋顶上像盖上了一层雪白的棉花,树上的绿叶早已落满了雪花,树下也有了许多积雪,远远望去,如一片琼林。路上行人稀少,地上结了薄薄的一层冰,寒气袭人,吹一口气也见烟雾腾腾。程矞采由于长途跋涉,加上受了风寒,一病不起,喝了几包中药也不见效。此时的他,内心感到十分孤独和绝望,于这年一月初病卒。朝廷闻之,追赠光禄大夫。