第一次鸦片战争爆发时,程矞采升江苏巡抚,直面抗英前线。《清史稿》载:道光二十一年(1842)乙卯,英人陷镇海,钦差大臣裕谦死之,提督余步云遁逃。朝廷任命奕经为扬威将军,哈啷阿、胡超为参赞大臣,督办浙江海防。以牛鉴为两江总督。十一月庚午,以程矞采署江苏巡抚,十二月实授。
英国侵略军在广东被两广总督林则徐、广东水师提督邓廷桢指挥的军队击垮后,便转向防守力量薄弱的江浙一带进军。清廷对英国侵略军进攻扬子江采取了妥协投降的“羁縻”政策,没有抗战的决心和积极的措施。投降派耆英、伊里布等主张妥协,事先极力阻挠清廷抗战,致使吴淞、镇江守军在军事上陷于被动孤立。两江总督牛鉴依照奕经的指示,“相机羁縻”,战事关键时刻,仓皇退却;并指斥民众自动组织反抗侵略者的武装行为是“肇生事端”,不准将民众取得的战绩上报。起初,时任江苏巡抚的程矞采实行林则徐的抗战主张,备战吴淞,使英军不得前进,后来当各地老百姓组织反侵略斗争时,他又因执行牛鉴的主张而招致非议,受到各方面攻击。
道光二十一年(1841)五月壬戌,英人陷江苏宝山县,提督陈化成死之。朝廷命耆英、伊里布赴江苏,会同讷尔经额防剿。丙申,英船寇镇江,齐慎等遁逃。丁酉,英人陷镇江,副都统海龄死之。秋七月甲寅,英船寇江宁省城,命伊里布等议款,命奕经进驻常州。己未,耆英奏与英兵官玛礼逊等议罢兵。道光谕“朕以民命为重”,令妥行定议。癸亥,耆英等请与英兵官定约,钤御宝。道光谕“朕因亿万生灵所系”,允所请。庚午,江南桃北厅河决。是月,赈巴里坤地震灾。八月戊寅,耆英奏广州、福州、厦门、宁波、上海各海口与英国定议通商。
己未,两江总督牛鉴褫职逮问,命耆英代之。丁卯,牛鉴论斩。
吴淞、镇江最终失陷后,镇江满军督统兵败而亡,程矞采被革职留任。被革职之后的程矞采以休假为名回到家中。他这次既没有住在自己的“保仁堂”,也没有住在书房“望庐楼”,而是住在原父母修身养老之所、一幢两进的小房前一进。在大厅的墙上挂着鸭篮和鸭鞭子,以示不忘先人余德和激励后世子孙上进。两旁柱子上还挂着聘野先生的一副楹联:“笔插安峰写尽乾坤锦绣,墨磨厚石读通古今文章。”后厅堂上还摆放着两米多宽、一米多高的圣旨碑,这是道光皇帝颁发给程矞采父亲的奖状,表彰他教子有方。
中堂上有幅山水画配联:“游宦一身存正气,归家两袖带清风。”下面是一张长条香案桌,没有高椅。程矞采住东厢房,他躺在摇椅上,时而翻阅程朱理学的《近思录》,时而站起身来踱到吴淞口战役的地图前,研究战役失败的原因。为了使自己不再犯类似的过错,能弥补过失,他效法古人,给这座院子起名“退思堂”,意为“进则尽忠,退则思过”(《左传》)。同时为了警示后人不要重蹈覆辙,也是对自己的一种惩罚,程矞采特地请工匠在红石门楣上雕刻了一幅八骏图,将其中的一匹马雕成四脚朝天状,以喻自己曾马失前蹄。一百多年来,那门楣上的八骏图和仰马一直在不断地提醒每一个汪山土库人要时刻注意悬崖勒马。
在此小住期间,程矞采陷入了对民族危机、国家前途、政局、时务、仕途等深深的思考之中。他深知清王朝的腐朽没落,但他作为朝廷重臣,明知不可为而为之。值得庆幸的是,程矞采很快从“革职留任”的阴影中走了出来,一改以往为人处事的作风。他从退思堂走出来时留下了一副对联:“为政不在多言须息息从省身克己而出,当官务持大体思事事皆民生国计所关。”
道光二十二年(1842)十二月庚寅,皇上召程矞采来京,以孙善宝为江苏巡抚。乙未,山东巡抚托浑布病免,程矞采代之。戊戌,申命大学士九卿科道议余步云罪,处斩。己亥,调梁宝常为山东巡抚。旋调程矞采为广东巡抚,协助两广总督祁祯修复虎门炮台,并上奏“屯兵防守”的策略。在通商谈判中又积极斡旋,对各国形势作精辟分析,协助钦差大臣耆英与英法等国谈判。他勘验虎门炮台,拟出演练章程并亲自操练。谈判完成后,因功被赏还原职。在粤东抚署内堂有程矞采亲撰对联:“充无欲害人心,不忧不惑不惧;行可以告天事,曰清曰慎曰勤。”二十四年(1844)春二月,朝廷调耆英为两广总督,以程矞采奏米利坚使欲来天津朝觐,并议通商章程,命耆英赴广东,会同程矞采妥办米利坚等国通商事宜。三月壬申,命耆英为钦差大臣,办理通商善后事宜,仍命程矞采谕止米利坚使来京。
道光二十五年(1845),程矞采调任云南巡抚兼代理云贵总督。当时,汉族、回族互相挑衅仇杀,程矞采协助前来赴任的总督林则徐调集官兵,将为首的肇事者分别治罪,使当地治安恢复。二人同心协力,解决了这次争斗,增进了他们的友谊。
在林则徐调走后,程矞采正式升任云贵总督兼云南巡抚。九月癸丑,云南保山界外小宁江等处野夷作乱,程矞采剿平之。至今,云南丽江步行街刻有云贵总督程矞采当时的言论:“大其心,容天下之物;虚其心,受天下之善;平其心,论天下之事;潜其心,观天下之理;定其心,应天下之变。”1851年,程矞采调任湖广总督。