一、第一次被捕
1913年,袁世凯窃取临时大总统并先发制人,先后免去江西都督李烈钧、广东都督胡汉民、安徽都督柏文蔚等人职务。6月30日任命孙多森为安徽民政长兼安徽都督。陈独秀拒绝与孙多森共事,在孙未上任之前即递交了辞呈。
7月12日,李烈钧等人于江西湖口宣布起义,标志“二次革命”开始。黄兴发表讨袁通电,并请柏文蔚出山,任安徽讨袁军总司令。17日,柏文蔚宣布皖城独立,兴兵讨袁。陈独秀也携家属到上海,稍作安排后便与柏文蔚返抵安庆。安徽宣布独立后,大家推举柏文蔚为讨袁总司令,胡万泰代理都督事宜。陈独秀协助制定讨伐袁世凯大计,并起草了独立宣言,指出:“总统袁世凯凶残狡诈,帝制自为,戕贼勋良,灭绝人道,恶贯满盈,人民发指。近日更无辜派兵蹂躏苏赣,东南各省同伸义愤,声罪致讨。吾皖岂能独后?兹特邀请军商绅各界会议决定,即日宣布独立。公推柏文蔚为安徽讨袁军总司令,胡万泰暂行代理都督事宜,孙多森担任民政长事宜。除通电外,特定简章规约数条,布告我商民人等,一体知照。”1913年7月22日《民立报》。当时,宣布独立的还有江苏、广东、上海、福建、湖南、四川等省市。袁世凯对此痛恨至极,于是花重金收买了柏文蔚的手下胡万泰。胡万泰叛变后,率兵攻打都督府,皖城的“二次革命”宣告失败,柏文蔚被迫离皖逃到南京,陈独秀也逃亡到芜湖。在胡万泰倒戈反柏的危急时刻,芜湖驻军龚振鹏不但没有率部救应,反而纵容其部下在芜湖杀人无度,陈独秀十分愤怒,和师长袁家声进了龚指挥部,对龚进行指责。龚振鹏气急,命令部下将陈独秀关了起来,并准备枪毙。龚振鹏本来是柏文蔚手下一个旅长,两人因权位产生了矛盾,所以这次龚振鹏没有出兵帮助柏文蔚。但是对龚振鹏来说,陈独秀只不过是柏都督的一个秘书,又是落难之人,根本没有资格当着他的部下的面指责他。
陈独秀在皖已很有名声,时任皖军副司令的旅长张子刚知道后,大吃一惊,连忙带领手枪卫士到了龚振鹏司令部。龚振鹏一见张子刚兵谏,不敢立即下手。刘叔雅等人趁机派人送信给在南京的柏文蔚,请他火速来救陈独秀。在众人的营救下,陈独秀才得以释放。这是陈独秀一生中第一次被捕。
二、陷入困境
“二次革命”失败后,大局急转直下。袁氏爪牙倪嗣冲任皖督兼民政长。10月21日,倪嗣冲发出通告捉拿革命党人,在所列举的第一批20人名单中,陈独秀被列为第一名“要犯”,陈独秀只好从芜湖逃往上海。没抓到陈独秀的倪嗣冲扬言要斩草除根,最后抓走了他的侄子陈永年,抄了陈独秀的家。这是陈独秀参加革命以来第一次被抄家。在大革命失败以后的1927年,国民党第二次抄封了他的家。1938年,日本人占领安庆后,陈家就彻底衰败了。
陈独秀夫妇逃到上海后,除了身上穿的几件破旧衣服,一无所有,这对既无固定经济收入又无正当职业的陈独秀来说是从未有过的绝境。
在寒冷的冬日里,陈独秀家已揭不开锅,但他是条硬汉,从不轻易张口借钱。他到在上海开办亚东图书馆的汪孟邹那里坐了很久,但不肯开口借钱。汪孟邹知道他家又断炊了,于是便拿一点钱给了陈独秀。陈独秀无奈地接过了汪孟邹递过来的钱,回去了。
1914年的春天,陈独秀得知章士钊在日本办《甲寅》杂志,便写信给章士钊,打算再到日本去谋求出路。他在给章士钊的信中说,“自国会解散以来,百政俱废,失业者盈天下又复繁刑苛税,惠及农商,此时全国人民,除官吏、兵匪、侦探之外,无不重足而立,生机断绝”,“国人唯一之希望,外人之分割耳”,“仆本拟闭户读书,以编辑为生,近日书业,销路不及去年十分之一,故已搁笔,静待饿死而已”。《甲寅》第1卷第2期。章士钊接到陈独秀的求援信后,即函邀陈独秀赴日。1914年7月,陈独秀第五次也是最后一次去日本,入雅典娜法语学校学习法语,并协助章士钊编辑《甲寅》杂志。