太熙元年(290年)四月,武帝司马炎病死。傻瓜太子司马衷登基即位,历史上称为晋惠帝。惠帝初登基时,贾南风虽有心掌握大权,但她还是很有顾忌。原来,武帝临终时将朝廷大权托付于皇太后之父杨骏。为了控制惠帝,严防贾南风插手,杨骏任用外甥段广为近侍官,专门在惠帝身边掌管机密事务,另任用了亲信张邵为中护军,掌握中央禁军。凡有诏命,杨骏撰写之后交给惠帝,同时由段广转呈皇太后,使贾南风无隙可乘。杨骏早已看出这个黑皮悍妇的本质,对她严加防范,始终没有交出政权。多年的宫中生活,使得贾南风对政权越来越垂涎,但是摆在她面前的这座大山却让她停滞不前。机会是留给有准备的人的,在贾南风耐心的等待之中,机会终于来临。杨骏的专政,引起了朝野的不满。朝廷上下有不少是开国功勋,杨骏却不把他们放在眼里,也不听从别人善意的劝解,总是我行我素一个人说了算。宗室诸王与内外臣僚对杨骏的不满,也就日甚一日。而且贾南风善于拉拢这些对杨骏不满的人,不出多少时日,她的羽翼开始丰满,逐渐策划出一桩废黜皇太后、对付杨骏的计划。贾南风终于开始反击了,她先命人前往荆州,拉拢楚王司马玮。司马玮年轻气盛却有勇无谋,当朝皇后派人前来求援,他欣然答应出兵入朝。永平元年(291年)三月八日,贾南风假传惠帝诏书,指出杨骏有谋反之心。同时,楚王司马玮包围了杨府,拉开了一场西晋历史上有名的“八王之乱”的序幕。杨骏被围在府里,犹如瓮中之鳖,还在等待左军将军刘豫能率兵救援。殊不知,此时刘豫已被贾南风略施小计,支配到别处去了。结果,杨骏在乱军中被砍死,杨府上下百余人无一幸免,一律被处斩,府第被焚。杨骏的一帮亲信官员也一并被诛杀――贾南风在防后患上做得是滴水不漏。皇太后惊闻这样的事变,无奈处在深宫,内外隔绝。形势非常紧张,太后在手绢上写上密旨“救太傅者有赏”,用弓箭射向城外。贾南风正愁没有借口来除去她,这样一来可怜的太后竟被冠上“与杨骏同谋作乱”的罪名,遭到囚禁。被囚禁的太后先是听闻父亲杨骏被杀害,后来又听说贾南风强迫惠帝要处死杨骏的夫人庞氏。无奈惠帝在一些官员和贾南风的威逼下默许妻子杀掉了自己的长辈!太后痛不欲生,不久活活饿死。消灭了心腹大患,贾南风没有被压迫的感觉了,她可以随心所欲地利用权力来为自己服务。她早已对自己的丈夫不满了,这个只知道没有粮食吃便吃肉的君王,怎么能了解女人的心思呢?早在贾南风还是太子妃的时候,她便经常借口看病,私下里与御医淫乱。现在大权在握后,每日更是明目张胆地挑选英俊美貌的男子,无论是在宫内还是宫外,她都想方设法将他们搜罗于后宫。她还有一个怪癖,那些从宫外寻到的美貌男子通常在与她欢娱一夜后便神秘地失踪了,据说都是被她杀掉,秘密地埋了起来。Y荡的生活在贾南风“黑皮悍妇”的形象上,抹上了浓重的千古淫妇的色彩,为后人所不齿。现在她掌握了大权,完全是为了自己的利益。但是当她发现如此的专政不是她想象的那样,她开始蠢蠢欲动了,决定再下杀手!
原来除掉了杨骏后,有功之臣理所应当各封相应的官职。时日久了,贾南风发现有些人总是有意无意反对她的意见,这令她大为恼火。她的机会又来了,汝南王司马亮奏请诸王还藩,提议将地方的权力交给朝廷――这引起了屠戮有功的楚王司马玮的怨恨。于是,贾南风准备在各王之间制造一些纷争,巧设圈套来消除异己。永平元年(291年)六月,贾南风诬告汝南王司马亮与太保卫图谋不轨。惠帝依照贾南风的“指令”,发诏书给楚王司马玮,让他解除两人的官职。此时的惠帝已经沦为贾南风的一颗棋子,除了惧怕就是服从。楚王司马玮接到诏书,连夜派兵将两人府上围得水泄不通,杀得他们措手不及――楚王司马玮抓住这个机会以泄私愤。其中,除了个别人乱中逃生外,两家人大部分都被杀害!一夜之间,朝中两名大臣竟遭如此不测,其实这正中贾南风之心。朝野上下纷纷质疑,而贾南风却宣称司马玮“擅杀”,罪大恶极,应立即斩首以谢天下!惠帝不得不偏向贾南风,亲自下旨,将司成玮送上了断头台!她暴戾而专制,废黜太子,挑起了“八王之乱”,使西晋陷入了长期的内战,后在战乱中被废并被杀。