Mitsunobu副反应：底物中其他亲核位点引发的副反应

• 案例1：底物中的脂肪胺引起的杂质

• Org. Process Res. Dev. 2010, 14, 5, 1078–1087

 

AZD0530是一种由阿斯利康（AstraZeneca）开发的SRC激酶抑制剂，具有抗肿瘤活性。

第二代合成路线如下所示：

在最后一步的Mitsunobu反应中检测到杂质33，其形成机制如下所示，经历一个双环中间体35，然后在碱36的作用下再开环。

可能有人会问，哌嗪的另一个氮原子不会有类似作用吗？如果是这样，就会经历一个氮丙啶中间体。

 

但用Boc保护的原料12进行Mitsunobu反应时，没有观察到与33类似的杂质。所以应该不是经历氮丙啶中间体。如果经历氮丙啶，12应该也会形成这类杂质。

对于杂质33，从结构上考虑，其实就是底物31的醇羟基被偶氮试剂DTAD取代，也就是本文开头提到的第二类Mitsunobu杂质，偶氮试剂的N-烷基化产物。只是形成机制有所不同。

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