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转运蛋白模型一日游 (二)总结

(2019-07-15 18:13:00) 下一个

一。 科学进展的多线程, 复杂性与引用的规矩。

细心的读者可能会注意到,就算是本文,有的更详细的模型在前,更粗略的模型在后。 这是科学进展的正常状态。 科学进展不象课本里那样是一条直线往前走, 象计划好一样一个里程碑又另一个里程碑的。 各个实验室,各个学派, 各个的研究题目的研究多线程错综复杂地交织在一起。 这一点也体现在经典模型的引用上了。 

1996 年公认的经典是有道理的。但是他不是“第一个”提出的。 在Jardetzky 之前就有了诸多机理的雏形,他自己似乎也没引用所有的文献。   用综述的话说:The model is based on early description of membrane transport function [1, 4 , 5] and was first formulated in a strict sense by Jardetzky.   并且该综述也没有包括所有的有关该模型的文献。  比如老阎老板喜欢引用的那篇。 

我不清楚老阎的老板是不是不知道这个经典,所以一直没引1966。  然而他在综述里引的是另一个人Widdas (1952).  后来又承认, 这个模型不够好,并引用了七八十年代的文章支持the concept of a single-binding site , alternating-access model.  注意这些文章都比大阎的早 (另有一篇97年的综述), 如果这是大阎与他老板的背景知识的话, 大阎说自己发明“一个接一个”的机理也是完全不正确的。 

关于引用的规矩:引用的一个功能是给他人credit.  承认他人重要的贡献。 但这是secondary.  引用的首要功能是要求科学家说话要有根据。  一篇科研论文论据大多数来自文献, 一点点地进展来自自己的实验与推理。  同时也证明自己不是抄袭别人的。 只要证据充足即可,不需也无法引用所有看到的有关文献,更别提在综述里间接提的。  自然杂志要求引用不超过50篇的这个硬性规定就说明了这一点。 引用不但要有关, 支持推理与结论,并且只能引最相关的。

二。 谁发明的葡萄糖蛋白转运机理? 

谁发明机理的这个问题很难回答,因为范围太大。 准确的说, 是一代一代科学家前仆后继发明的,其中包括阎,也包括颜。 阎虽然有贡献,但在汗牛充栋的研究里没有突出地位。  所以Pao综述里详细讨论机理时没提阎,而是提的另一篇文章。  那篇被讨论了机理的文章排不上号,没有被综述讨论机理的大阎的文章更排不上号。

并且模型这一词有可能理解上有歧义, 比如与经典模型一致的喇叭口是个模型,大阎验证十二个跨膜区中的一个有三段也可以说是个topological model.  Pao综述里指的应该是后者而不是前者。 

如果用“同源性“的概念主观估计一下机理的通性与特异性的话。 葡萄糖转运机理 70%是基于Alternating Access, 15% transporter in general, 10% secondary transporter 4%糖, 1%葡萄糖。 从机理的角度看, 在我看到的文章里,只看到了颜研究的第一家族的特性性, 与阎研究的第四家族的区别。 除了与葡萄糖生化研究的特异性外,没有看到葡萄糖转运相对其他糖转运的特殊性。 

事实上, 颜的GLUT1是uniporter, 而大阎的UhpT是antiporter 。  目前在讨论机理时有看过对uniporter 和antiporter机理的区别,没见到葡萄糖与其它糖转运在机理上的区别。 就是说目前的研究还没发展到具体研究葡萄糖的特殊转运机理的时候。 大阎在1993发展出葡萄糖转运机理这句话不成立。 否则大阎应该可以说出他的文章哪些地方只适合葡萄糖而不适合其他糖,或者第四家族,或者MFS的地方。

如果说将来有人继续研究小颜的第一家族,到应该引用小颜。因为小颜揭示了第一家族的特殊性。  

三。 为什么颜宁的研究重要,颜宁为什么红了。

颜宁不是第一个结晶膜蛋白的, 也许也不是第一个结晶人体膜蛋白的。为什么红了? 除了所谓的宣传和颜宁本身(相对科学家)外向的性格, 更重要的是对病理及制药的应用有很大的贡献。 

从医学角度看, 人们急迫要解决糖转运机理以解决诸多如糖尿病, 癌症等医学问题。  颜宁的研究与医学直接相关。 事实上颜宁在2019已经开发出了利用结构治病的方法。 

Engineered XylE as a tool for mechanistic investigation and ligand discovery of the glucose transporters GLUTs

具体糖蛋白突变造成的病症见凡人的文章。 论葡萄糖运载体

 

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老泉 回复 悄悄话 回复 'SwiperTheFox' 的评论 : 在国内旅游, 不方便看原文。也许两个体系不能直接比. 毕竟各自结构介质等影响因素不同。有些反应就是全由介质决定的,二个体系介质不同,又还不完全清楚介质的作用,就比不了。另外其他人认为Glu135的质子化很重要,决定开口向外到向内的转变(热力学及动力学有利)。
SwiperTheFox 回复 悄悄话 回复 '老泉' 的评论 :

问一个技术问题: Dang 2000 Structure of a fucose transporter in an outward-open conformation.

在研究质子化对转运的影响时特别研究了: Asp46 和 Glu135.

Asp46 Asn的突变在活细胞实验里是令蛋白完全失活, 而在liposome的Counter flow实验里反而增加转运能力. 这是为什么?

文章因此推断: Asp46是被质子化的残基, 而Glu135可能参与底物识别. 这是为什么?
Stegy223 回复 悄悄话 回复'Nekono_88'的评论:
Nekono 好! 又是星期五了
Nekono_88 回复 悄悄话 各位早上好,伸个懒腰。
Stegy223 回复 悄悄话 回复'SwiperTheFox'的评论: "重申,具体模型有多少个构象虽然是个要解决的问题, 但本质上对机理的理解没有特别大的差别。 有了1966经典, 四个构象的图是很容易想到的。 最后确定有多少构象(中间步骤)要看有多少构想是可以稳定存在,最后用能量的峰谷决定."

完全同意。

SwiperTheFox 回复 悄悄话 回复 'Stegy223' 的评论 :

对这句话的理解: 不是说整个模型只有三个构象, 而是说小颜有众多构象里的三个构象的晶体结构(铁证)--颜2015图6画了6个构象的示意图。

重申,具体模型有多少个构象虽然是个要解决的问题, 但本质上对机理的理解没有特别大的差别。 有了1966经典, 四个构象的图是很容易想到的。 最后确定有多少构象(中间步骤)要看有多少构想是可以稳定存在,最后用能量的峰谷决定。

=======================================================================

这时小颜有2个很接近的GLUT及3个构象。用Nature2015 里的话讲就是“structural resolution of the two closely related GLUTs in THREE distinct confirmations reveals the molecular basis for the alternating access cycle”。
SwiperTheFox 回复 悄悄话 回复 'Stegy223' 的评论 :

暂时没有时间精力详细介绍。 关于rocker switch 与 gating请看Forrester 等2011的综述:
The structural basis of secondary active transport mechanisms

里面写:

This so-called “rocker-switch” mechanism postulates that the
symmetry-related N- and C-terminal halves of the transporter rock
back and forth against each other along the two-fold axis that runs
along the domain interface (Fig. 3A). Thus, from the observed Ci
conformation in which the periplasmic sides of the two domains
close the pathway, pivoting (or rocking) of the domains around the
approximate substrate binding site would result in the Ce conformation
in which the domains become close together at the cytoplasmic
side instead [54]. The global conformational changes in this rockerswitch
mechanism may be caused by the formation and breaking of
inter- and intra-domain salt bridges [72]. For example, it has been
proposed for LacY that salt bridge interactions that characterize the
Ci state might weaken due to high-affinity substrate binding (e.g.,
between Arg144 and Glu126, Fig. 3C) [69]. Such a role for the substrate,
as well as explaining how the energy of binding may be translated
into the conformational change, is also consistent with the 'induced
transition fit' mechanism. In addition, the swiveling motion of each
domain relative to the other would result in different configurations
of the binding site residues in Ce and Ci.
SwiperTheFox 回复 悄悄话 回复 'Stegy223' 的评论 : 而且我这么说是为了简便, 颜文里有很多很多重要的细节
SwiperTheFox 回复 悄悄话 回复 '老泉' 的评论 : 这么说很有道理。
SwiperTheFox 回复 悄悄话 回复 'Stegy223' 的评论 :

她是没提rocker switch. 但是看问题看本质: 图5一张一合就是rocker switch. 用对结果的叙述:N端固定,C端开合。。。.

Gate:看结果里的Extracellular Gate.

Rocker Switch + Gate前人也是有提过的(LeuT)。 但是没有人提出过用门闩Hinge来实现Rocker Switch的功能的。
Stegy223 回复 悄悄话 小颜2014 working model 开始触及机理。作者有自由度在讨论部分提出一个working model (是个谦虚的名称) 。 此Working model本身仍是比较漠糊的。 好象没讲“葡萄糖转运蛋白既有rocker switch也有 extracellular gate".

小颜首次开谈机理是在Nature2015. 文章题目“Molecular Basis of ligand recognition and transport by glucose transporters”. Molecular Basis乃机理也。

这时小颜有2个很接近的GLUT及3个构象。用Nature2015 里的话讲就是“structural resolution of the two closely related GLUTs in THREE distinct confirmations reveals the molecular basis for the alternating access cycle”。
老泉 回复 悄悄话 回复 'SwiperTheFox' 的评论 : 可以看出,老闫他老板在96年还在支持五十年代的模式(gating, osmochemistry),也不引六十年代更被当时接受的AAM. 2008年左右他态度变了,至于真正的模型,未定。不同的体系侧重不同.AAM+gating 、也在提。topological model is not dynamic model. Topological model is in 1993 is just a model at that time for that system. 不是我前无古人 后无来者的东东。
SwiperTheFox 回复 悄悄话

回复 'Nekono_88' 的评论 :

看,你又断章取义吧?我引用Muckler的那段话,你不敢贴吧?
Nekono_88 回复 悄悄话 回复 'SwiperTheFox' 的评论 : 爽不爽,我帮你盖楼?我就攻击他了,你能把我怎么样!
SwiperTheFox 回复 悄悄话 回复 'Nekono_88' 的评论 :

他宣称自己第一个阐述葡萄糖蛋白机理这种 行为 是欺世盗名
Nekono_88 回复 悄悄话 回复 'SwiperTheFox' 的评论 : 你说“阎润涛把这么多科学家几十年来辛苦工作"据为己有", 说自己第一个阐述了葡萄糖转运蛋白机理. 欺世盗名, "偷窃"别人成果的不是颜宁, 而是阎润涛.”,这难道不是攻击他的个人?
Nekono_88 回复 悄悄话 回复 'SwiperTheFox' 的评论 : 你在回复 '山丘-' 的评论是说:
“我没有看不顺来老阎,从没有攻击他的个人。 在这里只讨论科学事实, 不知道什么叫挑衅。”
但是我看到两次你被我驳倒,认错。我不冤枉你吧?
SwiperTheFox 回复 悄悄话 回复 'Nekono_88' 的评论 :

大阎的两篇文章应该没有问题,

他在博客里宣称发现葡萄糖转运蛋白机理的只有他和颜, 是把别人的工作据为己有。 Cell与 Pnas不会仲裁他博客的内容。
Nekono_88 回复 悄悄话 回复 'SwiperTheFox' 的评论 : 你说“阎润涛把这么多科学家几十年来辛苦工作"据为己有", 说自己第一个阐述了葡萄糖转运蛋白机理. 欺世盗名, "偷窃"别人成果的不是颜宁, 而是阎润涛.”,你最好写信向Cell和PNAS反映你的意见,建议把大阎的文章撤了。
SwiperTheFox 回复 悄悄话 回复 'Nekono_88' 的评论 :

我提出我的观点,我的观点都有证据支持. 而你自己, 一些基本知识不懂,每次被我驳倒了就换个话题,车轱辘地来回问. 

我读了大阎1995年的文章, 这篇的结论包含了1993年的结果. 阎对自己在1993年的论文里的所谓模型说的很清楚. 我相信他博客里对模型的描述能代表他1993年时对模型的理解.

而且我还读了他老板的后续文章.还有其他文章里对阎的贡献的引用与评价. 对此有比较全面的认识. 
Nekono_88 回复 悄悄话 回复 'SwiperTheFox' 的评论 : 看来你是认为你比大阎和小颜都清楚他们的试验,你才是终极判官,发文章的人都不如你这个只读过摘要的人。你真是仙人。
SwiperTheFox 回复 悄悄话 回复 'Nekono_88' 的评论 :

对,大阎没有自己的[机理]模型. Pao明明说的他的是拓扑模型. 拓扑本身的含义与形状有关, 与动态无关. 请不要在这个词义上spin.

大阎提出的证据支持经典模型, 但经典模型不是他的. 他要把这个据为己有,就是抹杀别人的功劳.

SwiperTheFox 回复 悄悄话 回复 'Nekono_88' 的评论 :
刚看到你搬来的阎的博客内容;

1. 就单从他的叙述来看,他也是在证明别人的模型而不是自己提出一个模型.
2. 他说晶体是死的, 做不出动态模型也是完全错误的. 现在大家做的就是用不同构象的晶体推机理, 把整个蛋白哪个肽链怎么动的都推出来.  他自己做的也就是二级结构里哪个部分接触的是什么.说白了真的是拓扑(性状上)模型.  对动态只是猜测. 而且是以别人的模型为底板.  你先让他把这个晶体不能推动态模型这个错的不能再错的错误改掉再来说话.
Nekono_88 回复 悄悄话 回复 'SwiperTheFox' 的评论 : 再送一边给你:“The best characterized members of the family are UhpT and GlpT, both of E. coli, for which detailed topological models have been presented (29, 90, 91).”, 你还是不承认有大阎模型。
SwiperTheFox 回复 悄悄话 回复 'Nekono_88' 的评论 :

你没法用自己的语言总结大阎的贡献,就又搬出大阎的博客. 泛泛而谈.  大阎的博客是大阎的一面之词, 到现在还有错误, 比如对1966经典模型的否认. 

我说了我能说出大阎的贡献 (你没看见这句话吧): 他的贡献就是证明了TM7(转运蛋白的其中一小段)里, 哪些残基只暴露于细胞外的一部份, 哪些只暴露于细胞内. 哪些两面都有.  这个结果支持Alternating Access Model, 但没有证实这个模型.  在他以前与以后的科学家都用各种不同的方法为该模型提供了不同的证据,大阎抹杀了这些科学家的功劳.

大阎的结果的局限:只做了十二个TM中的一个.
大阎没有的(而小颜有的)
1. 转运蛋白哪些残基抓住葡萄糖. (这是很重要的) 还有那个残基在葡萄糖被绑架后把葡萄糖保护起来. 防止它逃跑.

2. 大阎只有对一个TM的二级结构的猜测, 没有三级结构,也没有四级结构.(请你先把蛋白质的四级结构这种基本知识学习了再来讨论) 

3. 大阎只是证明了一个TM某些部分暴露于什么, 没有证明,也没有阐释动态过程是什么样的. 而小颜通过转运蛋白不同构象的晶体的对比, 很详细地阐述整个蛋白(不单只TM7)在转运过程中的结构变化. 就光这一点, 大阎差的不是一个数量级的.

 


Nekono_88 回复 悄悄话 回复 'SwiperTheFox' 的评论 : 再转贴一下大阎对你的回复,估计你到现在也没有读过大阎1993的论文。但是你却振振有辞一再的贬低大阎的贡献,真服了你。

回复 'SwiperTheFox' 的评论 :

你这样的颜粉,我都觉得颜宁应该为你脸红才对。你拿1966年的经典说事,那是生理学的经典,不是分子生物学的经典。在分子生物学角度,根本都还谈不上假说呢。基因克隆是从1973年才开始的,而且只有几个实验室开始搞。膜蛋白基因克隆出来基本上是八十年代的事了。葡萄糖载体的基因克隆出来是在大约八十年代中期开始如雨后春笋。

当膜蛋白基因克隆出来后,让科学家们吃惊不小。12根穿膜螺旋柱子,可以构成一个筒子,中间有一根很长的带电荷的链,加上两头的链,可以构成一个在筒子里来回拉着糖分子进出,看上去就是那样子。根据结构来看,葡萄糖载体和CFTR都是同一类才对,如果葡萄糖载体是喇叭口对外对内变形,那CFTR也是。到了1992年,有科学家把CFTR的蛋白质纯化了,并在细胞膜上研究其动态机理,结果发现它不是个喇叭口朝外朝内变形,而是不变形的通道。发表在《细胞》上,令所有的膜蛋白领域的人吃惊。那葡萄糖载体是否也是个筒子通道?无人证明或证伪,因为找不到办法研究活体葡萄糖载体分子是怎么动的。靠衍射结晶了的蛋白是不动的,无法证明动态机理模型(或叫工作模型、拓扑模型)。

如果颜宁讲实话,那她就说参考了我们的论文,得出同样的工作模型。否则,要么给出参考了另外谁的生化资料,要么就跟LacY一样,只给出葡萄糖结合部位,把工作模型说成是假说,把朝里朝外的变形说成是假说。就没问题了。你自己找到的LacY论文,其实就应该是颜宁论文的模板。否则就给出活体蛋白的研究证明试验。总之,不能靠瞒天过海(不给出“加上他人的生化资料”)就蒙混过关。

你现在明白过来了吗?你给出的链接恰好证明颜宁的论文没给出动态工作机理的资料来源,靠结晶了的蛋白无法证明真的发生朝里朝外转换。LacY的论文就非常诚实可靠。人家说朝里朝外转换是假设会发生的事;载体的工作模型是假说阶段。第13页的总结和图9的介绍就是这么说的。你现在如果还假装不明白,不拿LacY而是拿连分子是啥样都不知道的1966年的假说就是自欺欺人了。

如果你读过我的两篇论文,就知道我们把我们的动态模型称为“乒乓模型”因为只有“乒乓模型”才真正表明一次就一个分子进入。这以后我会详细介绍。我们的乒乓模型的说法也被同行接受,没一篇论文批评过我们的论文。

如何证明LacY一样的载体工作模型不再是假说?其实最简单的办法是等庄小威那套设备发展到能给分子的动态扫描录像,到那时,X光衍射就走入历史了。在这之前,只有用Yan/Maloney 发明出来的探针+半胱氨酸扫描+放射性 这套方法进行动态模型的证明研究。但这太艰难也太费时间。在过去的一百多年里,还没有人发明出另外一种办法比我们的更省事。我估计是庄小威那套仪器的进化能超过科学家们冥思苦想出来另外一种简易些的办法。
Nekono_88 回复 悄悄话 回复 'SwiperTheFox' 的评论 : 你再去学习一下大阎的帖子“颜宁博士无法反驳的第五个事实”,里面有很详细的介绍他的贡献。如果你要视而不见,就象你看不见“The best characterized members of the family are UhpT and GlpT, both of E. coli, for which detailed topological models have been presented (29, 90, 91).”一样,那别人又奈你若何?
SwiperTheFox 回复 悄悄话 回复 'Stegy223' 的评论 :

喇叭口跟AAM就是同一个模型. 四象与AAM没有本质区别.  颜宁对机理的贡献 不 在四象上. 颜宁的贡献在. 

1. 葡萄糖转运蛋白既有rocker switch 也有 extracellular gate. 
2. 里面的门闩ICH.

这两个关键的地方, 阎润涛都没有. 还有很多其他细节比如蛋白的哪几只手抓住葡萄糖的这个关键问题阎润涛也没有.

颜宁还具体讨论了uniporter与symporter机理的差别. 这也是在阎润涛的蛋白与文章里不可能有的 (阎做的是antiporter).

你说与物理数学的差别,的确是有的.我也可以看出很多学物理的为什么在这件事上有不同理解. 

生物系统庞大复杂, 都是从粗糙到精确.象拨洋葱一样一层一层地拨, 所以会有一个又一个的模型. 
Stegy223 回复 悄悄话 有一点感想是在生物领域模型(Model)这个词是个loose word. 不象在物理数学领域有精确定义和数学公式。

这里Jardetzky1966可称为Alternative Access Model (AAM).
小颜2014 提出个working Model. 其中的四构象转换图本身又可被称为四构象转换模型(Model).

老阎当年的喇叭口朝外喇叭口朝内又可被称为喇叭口转换模型 ....

SwiperTheFox 回复 悄悄话 回复 'Nekono_88' 的评论 :

你能具体说大阎的功劳在哪里吗? 我能

Mueckler 1999两篇论文得出结果是与阎一样的,也承认了阎的功劳,再往后,阎的论文影响就减少了,Mueckler2004年以后的论文也不引他了. 

说阎润涛不是第一个发现葡萄糖转运蛋白机理的,并不是抹杀阎的功劳,而是承认阎以前众多科学家特别是Jardetzky的功劳. 是阎润涛抹杀了这些人的功劳.

Nekono_88 回复 悄悄话 回复 'SwiperTheFox' 的评论 : 着急了?别急,别急,你没有抹杀别人的功劳,你只是要抹杀大阎的功劳。
SwiperTheFox 回复 悄悄话 回复 'Nekono_88' 的评论 :

你把我第一句截了(这是断章取义) .  

你引得我这句话有说颜宁第一提出了葡萄糖转运蛋白模型了吗? 我有说颜宁一个人提出来的吗? 我说颜宁踩在众多人的肩膀上, 有抹杀别人的功劳吗? 
Nekono_88 回复 悄悄话 回复 'SwiperTheFox' 的评论 : 下面的话是谁说的?

2. 那经过几十年众多科学家的努力, 颜宁踩在这些肩膀上, 设计出了具体, 发动机如何燃烧运作, 如何带动轴承, 如何带动汽车运转的具体模型.
SwiperTheFox 回复 悄悄话 回复 'Nekono_88' 的评论 : 这个问题也重复回答了很多遍了: 

"葡萄糖转运机理是小颜提出来的"这句话 是你说的,我记得阎润涛说过. 但我没说过,没听过小颜说过,没见到宣传材料说过. 

别人只说过 小颜第一个结晶了人体葡萄糖转运蛋白.  

Nekono_88 回复 悄悄话 回复 'SwiperTheFox' 的评论 : 不对,具体模型一直到2014才由小颜提出来。以前的,包括大阎的不算。
SwiperTheFox 回复 悄悄话 回复 'Nekono_88' 的评论 :
不知道你想说什么:

这段话翻译过来:阎润涛pointed out, 这个general model (Alternating Access)是几十年前提出的. 我们的(包括阎的)实验给这个模型提供了直接的生化证据. 

注意: 这个模型是几十年前提出的,不可能是指是阎润涛提出的. 

Nekono_88 回复 悄悄话 回复 'SwiperTheFox' 的评论 : 在贴一边:

As pointed out by Yan and Maloney (17), this general model for membrane transport was proposed decades ago based purely on kinetic analyses, and it is only now that molecular biological approaches are providing more direct experimental support for this fundamental hypothesis.

以上1999文章Transmembrane Segment 5 of the Glut1 Glucose Transporter Is an Amphipathic Helix That Forms Part of the Sugar Permeation Pathway*
Mike Mueckler and Carol Makepeace 讨论的最后一段,供参考。
SwiperTheFox 回复 悄悄话 回复 'Nekono_88' 的评论 :
我,在 当 时 看了阎1995年一篇论文,和他老师2011年的一篇论文, 加起来两篇

Transmembrane Segment 11 of UhpT, the Sugar Phosphate Carrier
of Escherichia coli, Is an a-Helix That Carries Determinants of
Substrate Selectivity
Nekono_88 回复 悄悄话 回复 'SwiperTheFox' 的评论 : 我把你5月23日和网友 -达姆TU辩论时说的话,贴出来吧。

? 你所有的信息都是从阎的博客得到的,兼听则明,你先读懂了颜三篇论文再来发表意见。我是看了阎的所有博客和阎和他老师的两篇论文的。  -SwiperTheFox- ♂ (0 bytes) (10 reads) 05/23/2019 postreply 07:11:48

5月里就说“看了阎的所有博客和阎和他老师的两篇论文的”,7月里又说,只看了摘要,你有诚信吗?网友达姆TU表扬你“戏精”,看来还是合适。不过话说来,你也有自知之明,也自称过“街鼠”。不好意思,打扰了,祝夏安。

SwiperTheFox 回复 悄悄话 回复 'Nekono_88' 的评论 :

这个问题也早已回答过来了, 只重复这一遍:就算不讲科学细节: Cell 先发表,pnas,后发表,cell不可能包含 pnas的内容与所做的突变。

进一步讨论的话, 你先能把实验原理阐述出来再谈,否则我是对牛弹琴。
Nekono_88 回复 悄悄话 回复 'SwiperTheFox' 的评论 : 我的问题1,你的回答是啥?问题2,你不回答,我已有答案。
SwiperTheFox 回复 悄悄话 回复 'Nekono_88' 的评论 :

其他的问题都已经回答过了, 不再重复. 关于以下这个Meuckler1999一文关于葡萄糖转运机理的评论. 是针对分割线下面的阎氏语录.

这么多科学家前仆后继, 为证实与发展1966年经典一步一个脚印的贡献,到了阎润涛嘴里,(在颜宁以前)就都成了他一个人的成就. 难道不是把别人的成果"据为己有"吗?

另外, 没有被世人公认是葡萄糖转运机理的开创人,并不是自己的文章"没有科学水准" .

Mueckler 2009 这篇文章对葡萄糖转运蛋白Alternating Access Model背景的介绍:

An alternating access model for glucose transport is supported by a large body of kinetic and biophysical data collected over the course of several decades (discussed in ref (10), (58), and (59). 这三篇论文分别是1989,1988 和1983. 注意这里的用词是discussed, 而不是说就这三篇论文做了有关的实验.

阎润涛把这么多科学家几十年来辛苦工作"据为己有", 说自己第一个阐述了葡萄糖转运蛋白机理. 欺世盗名, "偷窃"别人成果的不是颜宁, 而是阎润涛.
==========================================================================
阎氏语录:

在这个地球上,不论载体有多少家族,揭开葡萄糖载体机理模型的只有两家,而且研究的都是在同一家族,得出的结论也是同样的。就好比哺乳动物的血液循环系统,只有一个机理模型,因为都是由一个心脏和血管构成。同理,所有的葡萄糖载体只有一个机理模型,如果哪天某人发现了另一机理模型,那他就是在我们的研究基础上的再次突破。
Nekono_88 回复 悄悄话 回复 'SwiperTheFox' 的评论 : 怎么我看到的好像这戏码是,一边热捧当红花旦,另一边痛贬退役的老生。阁下在5月中旬和大阎辩论时,他就回复说“我突变了455个氨基酸。竟然有人说是6个,而且根本就没搞懂我是怎么研究的,就胡乱猜测。令人啼笑皆非。我在写长篇介绍,很快就到了如何解密的。那5个(而不是6个)是开始的“阉割”,阉割后需要有活性,否则就不能探索工作机理,还得想别的办法。阉割了后还有功能,然后再突变455个。在那个基础上的455个突变。从膜两边研究机理,得出唯有喇叭口模型一个解。有人连一句内行话都没说对,就胡言乱语”。而阁下在7月14日,“小颜神秘的生化实验”说“小颜这个图加上2012年图2图4一共做了26个突变, 每个突变做了活细胞与脂质体两种实验,而阎润涛PNAS里做了28个突变, 其中21个用于 everted vesicles 和10个用于活蛋白的进一步的实验。 也就是说小颜2012年一文里光生化实验就跟阎润涛一文差不多”,当我看到大阎1993文章后告诉阁下,“我这能看到1993文章的全文,文章中调查了更多的突变位点,从一百零几到四百多的位点。看来你大发议论是仅凭一篇摘要,这可不是窥一斑而知全豹的事。还是赶快想办法先看看全文再发议论保险一点。否则弄不好,你要给大阎一个道歉”。看你的回复好像在这以前你只看过大阎1993的摘要,但后来我就查了查你在5月中旬和人讨论的发言,你已经声称看过大阎1993和1995的两篇论文。在7月14日,你又说只看到摘要。前后矛盾。

在大阎7月8日帖子“颜宁博士无法反驳的第五个事实”下面,你有反复发言,我相信你是看了帖子再发言的。帖子中大阎清清楚楚写着“在葡萄糖载体领域,Yan/Maloney 模型早被广泛接受。比如,Dr. Milton Saier, Jr. 在他长达34页的综述里给出Yan/Maloney的发现是该家族(颜宁团队与Yan/Maloney 研究的载体家族)“最详尽的动态模型”,英文原话: “The best characterized members of the family are UhpT and GlpT, both of E. coli, for which detailed topological models have been presented (29, 90, 91). 其中第90,91就是我们分别发表的《细胞》与《美国科学院院报》论文”。但是你选择是无视,或装看不见,在7月15日的帖子“转运蛋白模型一日游 (五)总结”的最初版本中,我和你讨论,你说“目前看过的文献来看, Yan_Maloney模型只出现在阎的博客里,没有出现在科学杂志里,就是说在科学界不存在”。我只好问你“‘The best characterized members of the family are UhpT and GlpT, both of E. coli, for which detailed topological models have been presented (29, 90, 91).’ 这是被引用了1281次的综述“Major facilitator superfamily(1998)”文章里的原话。其中文献90, 91分别是大阎1993和1995的文章。队友阁下,在这里"models"是啥意思?”。我再说“这就是你‘看了这么多文献,没有一篇文献用模型一词来提阎的两篇论文’。反证”,到这时你才无奈地承认有大阎的模型。

接下来,我看到的是,你一再贬低大阎,“阎润涛把这么多科学家几十年来辛苦工作"据为己有", 说自己第一个阐述了葡萄糖转运蛋白机理. 欺世盗名, "偷窃"别人成果的不是颜宁, 而是阎润涛”。

看了你帖子和讨论,给人的感觉就是1993当年Cell和1995PNAS杂志怎么会接受大阎这么没有科学水准的文章。

下面是我的问题1,你是否在5月中旬就已经读过大阎的两篇论文?如果没有,为啥你说读过?

问题2,你读没读大阎7月8日帖子,看没看到大阎帖子写的“最详尽的动态模型”,英文原话: “The best characterized members of the family are UhpT and GlpT, both of E. coli, for which detailed topological models have been presented (29, 90, 91). 其中第90,91就是我们分别发表的《细胞》与《美国科学院院报》论文”?如果看到了,你还在7月16日说“目前看过的文献来看, Yan_Maloney模型只出现在阎的博客里,没有出现在科学杂志里,就是说在科学界不存在”。又是为啥?看你前前后后,忙上忙下,尽干些自打耳光的事,到底啥目的?给我的感觉就是:热捧当红花旦,痛贬退役老生。期待你更精彩的表演。
SwiperTheFox 回复 悄悄话 回复 'Stegy223' 的评论 :

用生命科学的标准, 颜2014讨论了机理, 并且对机理做出了重大贡献.
1. 如果说1966经典, 设计出了一个方向盘,四个轮子的粗略汽车模型.
2. 那经过几十年众多科学家的努力, 颜宁踩在这些肩膀上, 设计出了具体, 发动机如何燃烧运作, 如何带动轴承, 如何带动汽车运转的具体模型.

Stegy223 回复 悄悄话 回复'Nekono_88'的评论: 谢谢分享。有助于准确理解老阎文章的意义和在糖载体蛋白研究史上的“历史地位”。

另一方面这并不简单等同于小颜Nature2014必须要引。Nature2014其实没讲机理(Mechanism). 个人认为讨论部分的 working model 远不是首先发现了/阐明了/证明了糖转运机理。

提个有趣的问题给大家。如果让你写Nature2014 讨论部分,你怎么写去引到老阎? 请来一段英文 (:-) ...
Nekono_88 回复 悄悄话 The failure to observe any pCMBS-sensitive residues within the cytoplasmic half of TM segment 7 is similar to the results obtained from cysteine-scanning mutagenesis of TM segment 5 (15). The inhibition pattern indicates that either pCMBS is not accessible to the cytoplasmic portion of the α-helix from the external solvent or that chemical modification is not sufficient to inhibit transport activity. The former explanation is consistent with the simple alternating conformational model for the mechanism of glucose transport whereby the cytoplasmic and exofacial glucose-binding sites are not accessible to solvent from the opposing side of the lipid membrane. These results are also consistent with the accessibility of the helix 7 TM amino acids in the glucose-6-P antiporter of E. coli (26). 这里26=Yan R. T., Maloney P. C. (1995) Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 92:5973–5976. 1999文章:Cysteine-scanning Mutagenesis of Transmembrane Segment 7 of the GLUT1 Glucose Transporter*
Paul W. Hruz? and Mike M. Mueckler§ 讨论的倒数第二段。
Nekono_88 回复 悄悄话 Yan and Maloney (21), using a cysteine substitution experimental approach, have defined three distinct regions within putative transmembrane helix 7 of the bacterial glucose 6-phosphate antiporter, UhpT. They discovered that amino acid residues were either accessible to pCMBS only in intact cells, accessible only in inverted membrane vesicles, or accessible in both circumstances, depending on their relative location within the transmembrane helix. Residues close to the exoplasmic membrane face fell into the first category, residues close to the cytoplasmic membrane face fell into the second category, and residues near the middle of the helix fell into the third category. They interpreted their observations in terms of the classic single-site membrane carrier model (3, 4), where one would expect amino acid residues involved directly in substrate binding (in the middle of helix 7 in the case of UhpT) that become exposed to both aqueous compartments during the course of the transport cycle. Residues that lie on the exofacial side of this region may only be exposed to the exoplasmic compartment, and residues that lie endofacial to this region may only be exposed to the cytoplasmic compartment. Their data provide compelling physical evidence for a general model of facilitative membrane transport derived solely on the basis of kinetic transport data. 1997文章:Identification of an Amino Acid Residue That Lies between the Exofacial Vestibule and Exofacial Substrate-binding Site of the Glut1 Sugar Permeation Pathway*
Mike Mueckler? and Carol Makepeace 讨论第二段。
Nekono_88 回复 悄悄话 讨论的第二段:Our results with Glut1 are reminiscent of those reported for cysteine-scanning mutagenesis experiments conducted on theEscherichia coli lac permease (reviewed in Ref. 16) and the glucose-6-P antiporter (17), both of which belong to the same 12 transmembrane helix superfamily of membrane transporters as Glut1. Helix 7 of the glucose-6-P antiporter and several helices within the lac permease have been shown to possess solvent-accessible faces that appear to line a portion of their respective substrate permeation pathways. Our results extend these findings to a mammalian facilitative transporter, and the results when taken together imply that a similar structural paradigm may exist for cotransporters, antiporters, and facilitative transporters in organisms ranging from E. colito the human.
Nekono_88 回复 悄悄话 回复 'SwiperTheFox' 的评论 : Yan and Maloney (17) demonstrated that residues within helix 7 of the glucose-6-P antiporter that are accessible to the external solvent are clustered along the water-accessible face proximal to the exoplasmic surface of the plasma membrane, and that the 6 residues along the water-accessible face most proximal to the cytoplasmic surface of the plasma membrane are not accessible from the external solvent. Our results with helix 5 of Glut1 are completely consistent with these findings, in that none of the 5 residues predicted to lie closest to the cytoplasmic surface of the membrane displayed sensitivity to pCMBS in the external solvent. These results are consistent with a simple alternating conformation or carrier model for the mechanism of transport whereby the outer binding site is largely inaccessible to cytoplasmic substrate and the inner binding site is largely inaccessible to substrate in the external medium. At least in the case of the glucose-6-P antiporter, there also appears to exist a central transmembrane region that is alternately accessible from either aqueous domain as the transporter moves between its two basic configurations. As pointed out by Yan and Maloney (17), this general model for membrane transport was proposed decades ago based purely on kinetic analyses, and it is only now that molecular biological approaches are providing more direct experimental support for this fundamental hypothesis.

以上1999文章Transmembrane Segment 5 of the Glut1 Glucose Transporter Is an Amphipathic Helix That Forms Part of the Sugar Permeation Pathway*
Mike Mueckler? and Carol Makepeace讨论的最后一段,供参考。
SwiperTheFox 回复 悄悄话 回复 'Stegy223' 的评论 :

1999年有两篇在讨论里引了, 大致说: 我们的结果跟阎做的一致. 正如阎所说的, 基本模型几十年前就有了. 我们这些实验为基本模型提供了动力学以外的生化实验证据.

而2002, 2004, 2005 和2009年共四篇没有引:

请注意这些文章都是同一通信作者. 看样子, 随着时间的推移. 阎的贡献的重要性逐渐的降低, 也符合科学发展的规律.

为完整起见重述 : 而这12篇文章的最后一篇2009被 Iancu 引, 而颜宁没有引2009 而是引了Iancu那篇.
Stegy223 回复 悄悄话 for the sake of completeness
Stegy223 回复 悄悄话 回复'SwiperTheFox'的评论: “从1999到2009, 一共有12篇论文在GLUT1上做了与阎润涛1995那篇一样的工作 (大部分是Mueckler实验室的)”

For the seek of completeness,那12篇文章每篇引沒引老阎,如引了又是关于那点? 我想老阎文章的历史地位应该反映在这一批文章中。
SwiperTheFox 回复 悄悄话 Mueckler 2009 这篇文章对葡萄糖转运蛋白Alternating Access Model背景的介绍:

An alternating access model for glucose transport is supported by a large body of kinetic and biophysical data collected over the course of several decades (discussed in ref (10), (58), and (59). 这三篇论文分别是1989,1988 和1983. 注意这里的用词是discussed, 而不是说就这三篇论文做了有关的实验.

阎润涛把这么多科学家几十年来辛苦工作"据为己有", 说自己第一个阐述了葡萄糖转运蛋白机理. 欺世盗名, "偷窃"别人成果的不是颜宁, 而是阎润涛.
SwiperTheFox 回复 悄悄话 读paper新进展:

1. 颜2014 "通过" 引文30 (Iancu 2013) 间接引了Mueckler 2009的一篇论文;
Mueckler 2009: Model of the Exofacial Substrate-Binding Site and Helical FOlding of the Human Glut1 Glucose Transporter Based on Scanning Mutagenesis.

2. 以上为什么重要? 从1999到2009, 一共有12篇论文在GLUT1上做了与阎润涛1995那篇一样的工作 (大部分是Mueckler实验室的), 里面的螺旋门也是与阎的那个很相似. 而这个方法(Cysteine Scanning) 最少可以追述到1992年的一篇Science 的文章. 而至于螺旋门--人们老早就知道那是个螺旋, 也不是阎润涛的发明.

葡萄糖转运蛋白一共12个TM (跨膜区)
阎1995做了UphT的一个跨膜区.
而其他实验室做了GLUT1 12 个跨膜区.

要说引, 颜宁也应该引这12篇跟自己更接近的文章, 轮不到阎润涛的份儿. 再次证明阎润涛的"除了阎颜" 没有其他实验室做出葡萄糖转运机理的错误.

Stegy223 回复 悄悄话 回复'SwiperTheFox'的评论: “事实上,颜宁的模型是Rocker Switch + gating”

第一次听到这一明确的说法。 All makes sense now.
感觉 1+1=2 论证的差不多了
老泉 回复 悄悄话 回复 'Stegy223' 的评论 : 里面吧,不对称的二门,解释动力学数据,估计谁也没证据。小颜也没有。
Stegy223 回复 悄悄话 回复'老泉'的评论: “滚床单的细节多了。要关二道一大一小的门了”

这二道门都在“外面”(extracelluar)?还是也要开个内门(inner gate,cytoplamic side)什么的?
Stegy223 回复 悄悄话 我们在这里做点Monday morning quarterback 是挺有意思的学习过程。当然了如果小颜能在这上面做点科普,估计应该是如数家珍,半小时内把发展的轨迹讲得清清楚楚...
老泉 回复 悄悄话 回复 'SwiperTheFox' 的评论 : 滚床单的细节多了。要关二道一大一小的门了。
SwiperTheFox 回复 悄悄话 回复 'Stegy223' 的评论 :

Maloney 写的是"Summarized by..."所以Rocker Switch不一定是王提出的。其实经典以后,下一步的研究就是如何实现Alternating Access, 是很重要的研究, Rocker Switch 很重要。 事实上, 颜宁的模型是Rocker Switch + gating . 下面这句话doesn't do the model justice~~~~~

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Rockers-switch 也只是对构象变换/底物转运的一定程度的认识。
Stegy223 回复 悄悄话 Rockers-switch 也只是对构象变换/底物转运的一定程度的认识。
Stegy223 回复 悄悄话 很有意思的。让我想起了ins-and-outs. Rocker-Switch 是Wang首先提出的,看来到2008'Maloney 也接收了,否则不会合作写这一综述了。

"On the one hand, structural insights pro-vided by the study of MFS family members are nicely summarized by the rocker-switch mech-anism (35 Wang Science2003'), a term meant to suggest that sub-strate might be ?xed in space at its binding site. On the other hand, alternating access is provided as protein conformational changes al-ternately generate pathways of access to ei-ther surface (51 Maloney 1994' ). As well, one might imagine a gated pore (60), in which substrate moves as through an ion channel, but with gates that al-ternately open and close at either end. "
SwiperTheFox 回复 悄悄话 回复 '老泉' 的评论 :
Rocker Switch vs Gating 值得好好讲一讲:)
老泉 回复 悄悄话 回复 'SwiperTheFox' 的评论 : 可能他后面感觉到他一直(96文)推崇的理论(Mitchell 的,osmochemistry , Mobile barrier, or his gated pore)不被看好。
SwiperTheFox 回复 悄悄话 回复 'Stegy223' 的评论 :

还是有点吃惊, 因为我看了Maloney好几篇文章, 都没引Jardetzky. 象是两个学派互相不引的感觉.
SwiperTheFox 回复 悄悄话 回复 'Stegy223' 的评论 :
I see . Thanks.
Stegy223 回复 悄悄话 “Alternating access to a translocation pathway:

Historically, transporters located in the cytoplasmic mem-brane have been viewed as undergoing conformational changes in which a central binding site is exposed alter-nately to either the inside of the cell or to the outside but is never exposed simultaneously to both sides [11–13].”



11 Jardetzky, O. (1966) Simple allosteric model for membrane pumps. Nature 211, 969–970

12 Mitchell, P. (1957) A general theory of membrane transport from studies of bacteria. Nature 180, 134–136

13 Yan, R.T. and Maloney, P.C. (1993) Identi?cation of a residue in the translocation pathway of a membrane carrier. Cell 75, 37–44

SwiperTheFox 回复 悄悄话 回复 'Stegy223' 的评论 :
第二篇里的通信作者Maloney是老阎的老板,这篇文章引老阎没? 引的时候说什么?,
Stegy223 回复 悄悄话 除了2,4,5,6象变图,

Solcan, N, et al 2012 “Alternating access mechanism in the POT family of ologopepetide transporters” EMBO Journal 2012, 31, 3411-3421 很漂亮的图5用了个3象 model。

Davidson & Maloney “ABC transporters: how small machines do a big job” Trends in Microbiology 2007, 15:448-455。图 四用了个3象model.
Stegy223 回复 悄悄话 回复'SwiperTheFox'的评论: 完全理解,沒问题。在这总结一贴处讨论也好。
SwiperTheFox 回复 悄悄话 不是不搭理这个建议,一开始我也想并一块,但是很多图的博文发的时候似乎有技术困难。
如果看的人不是很多的话,我就先这么留着。

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Stegy223 2019-07-16 20:03:57

回复 悄悄话 有没有可能把前三文合并为一文? 因为每篇不长内容又紧密相关,分为三处不利于讨论互动。
Stegy223 回复 悄悄话 这阎颜之争还真在一定程度上促进了科普。现在对与葡萄糖转运有关的挺感兴趣读一读
SwiperTheFox 回复 悄悄话 回复 'Stegy223' 的评论 :

我要是写颜2014机理, 有兴趣看吗?
Stegy223 回复 悄悄话 被吊起了胃口,工作之余开始学习原文了 ...
SwiperTheFox 回复 悄悄话 回复 'Stegy223' 的评论 :

谢谢认真阅读. 今天非常忙,只能非常简短地回答.

老阎画的二仪图,专利是Jardetzky的.

2013甚至1993年时, 二仪图基本上是"基础知识", "背景知识" , 只要一提: Alternating Access, 就知道正主是谁.

老阎没有画四象. 没有四象的专利. 找Madej也没用. 事实上没有人claim四象的专利. 因
为 (特别强调一下), 从两仪到四象没有本质的区别. 所以颜宁引1966就够了.
Stegy223 回复 悄悄话 跑马观花一日游基本回答了对个人来讲一直有的一大疑问 - 即在底物转运机理方面2013年时整个MFS领域不应该是一片空白吧。
您指出“Madej 在2013年结合自己乳糖转运趼究与颜宁2012一文的结果提出了MFS通用的糖转运模型,也可作为颜宁发展2014模型的依据”。马后跑一把。确实Nature2014在讨论部分提出working model时如能反过来结合/起承转合一下Madej 就好了。即解答了本人的问题,老阎找来了就请他去找Madej. (:-)
老泉 回复 悄悄话 回复 'SwiperTheFox' 的评论 : 同意是补充,九三到九八年那时的topological 模型补充当时所描述的动态模型,但????是那时全部的动态模型。(至少六六,七三,九二都有动态模型相关文献,另外有很多动力学方面文章)。而现在的动态模型内含又丰富多了。有人喜欢拿那时的一句评论来无限放大。其实大家都在补充丰富六六年模型。不只是二Yan的亊,或者此Yan 非彼Yan 的事。
Stegy223 回复 悄悄话 有没有可能把前三文合并为一文? 因为每篇不长内容又紧密相关,分为三处不利于讨论互动。
SwiperTheFox 回复 悄悄话 回复 'Stegy223' 的评论 :

非常感谢:)
Stegy223 回复 悄悄话 感觉您依据的是比这Jardetzky1966更经典的更放之四海而皆准的原理 - 就是胡适老先生的“大胆假设小心求证” (:-) 对您的努力表示敬意。

细节上慢慢再聊...
SwiperTheFox 回复 悄悄话 回复 '老泉' 的评论 :

我一开始也这么想,后来看上下文, 觉得Pao确实有讲动态机理的意思。 可以理解为阎补充了Alternating Access的细节,即TM7有三部分, 中间那段起到从细胞外向细胞内转运的作用。 虽然从基本模型也容易想到这一点, 但当时能用实验证出来还是不错的。 当然, 比起小颜的模型是差远了。
老泉 回复 悄悄话 回复 'SwiperTheFox' 的评论 : topological model is presented 只是指topological 方面,不是动态模型,也不能是任何其它模型。而且是93年的topological 研究水平。而且只是presented. 更详细的分子结构构象要晶体结构分析(包括X光衍射计算机模拟)。小颜的结晶分析是五十年来最突出。但是也不是尽头。她说的分辩率是3 A 左右。因此对滚床单的葡萄糖分子的构象,与周围分子空间排列,他们之间形成的氢键键长键角了解还有限吧。就是说他们滚床单的细节还不太清楚。
SwiperTheFox 回复 悄悄话 回复 'Nekono_88' 的评论 :

谢谢光临。 对于具体科学的东西,估计喜欢看的人不多。 我自己写我的就是了。
Nekono_88 回复 悄悄话 回复 'SwiperTheFox' 的评论 : 谢谢你坚持不懈的努力,我就想大阎早点结束这个话题。把连载故事写完。我不感兴趣啥蛋白,基因这些东东。
SwiperTheFox 回复 悄悄话 回复 'Nekono_88' 的评论 :

作为常人, 我是会犯错误的。 被指出错就改正。 为什么叫环顾左右而言他?
错误不一定影响整体推理。

老阎自己,被证明多少次错误了,有过一次认错吗? 比如在颜宁的回应中对1966模型的错误理解现在还挂在他的博客里呢。

他一开始说颜宁在文献里说“她发现了蛋白机理”,我只好去看原文,发现人家没写。
他说颜宁没做活蛋白实验, 颜宁做了。
他说他老板低调,他老板有了自己的模型,在2005年的文章里的摘要最明显的地方大方地晒出来。
Nekono_88 回复 悄悄话 回复 'SwiperTheFox' 的评论 : 和阁下讨论问题真累,每次都要被抵到墙角才认输。然后转移话题,王顾左右而言他。拜托,我举白旗向你投降。
SwiperTheFox 回复 悄悄话 再看老阎老板作为通讯作者, 他实验室自己的文章,没有提老阎。
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1150865/

1。 看出老阎老板对模型的态度。 摘要第一第二句都说我们的模型。 老阎老板不象他说的那样低调不谈模型。

2。以上这篇是2005年的文章, 而老阎老板2011年这篇文章提老阎就是这么说的。 没有说我们Yan-Maloney模型怎样怎样。。。

UhpT TM11 Lies on the Substrate Transport Pathway—
Because the topology of UhpT shows the Lys391-Asp388 salt
bridge to be deep within the hydrophobic sector (15, 19, 39, 40),
it seemed plausible that a water-filled pathway would extend

SwiperTheFox 回复 悄悄话 回复 'Nekono_88' 的评论 :

在对这一句的理解,你是对的。 我撤回我关于topology的这句话。

但是请注意,
1。这一句话是在谈是把UhpT GlyT放在一起谈第四家族的蛋白, 不是单单提出来葡萄糖转运蛋白。 也就是说阎的所谓模型不是作为葡萄糖转运蛋白的代表。 而是第四家族转运蛋白的代表的1/2。

2。这个“具体”的模型大概是:一个跨膜区分三段。小颜的文章的文章不需要这个信息。
小颜关于这个跨膜区就得出了以下的发现:
(1)从结构上是两个片段 (如果你看大阎的文章,更容易得出三段的结论)。
(2)机理上如何运作, 特别是与蛋白其他部分的相互作用, 特别是ICH。
关于这一点,我以后会详述。



Nekono_88 回复 悄悄话 回复 'SwiperTheFox' 的评论 : 这就是你“看了这么多文献,没有一篇文献用模型一词来提阎的两篇论文。”反证。请再接着狡辩。
Nekono_88 回复 悄悄话 回复 'SwiperTheFox' 的评论 : "The bestcharacterized members of the family are UhpT and GlpT, both of E. coli, for which detailed topological models have been presented (29, 90, 91)." 这是被引用了1281次的综述“Major facilitator superfamily(1998)”文章里的原话。其中文献90, 91分别是大阎1993和1995的文章。队友阁下,在这里"models"是啥意思?
SwiperTheFox 回复 悄悄话 回复 'Nekono_88' 的评论 :

并且把topology翻译成机理,这也太扯的太远了。
SwiperTheFox 回复 悄悄话 回复 'Nekono_88' 的评论 :

只能说大阎的研究符合经典模型,他人的研究也符合经典模型, 不能说他人的研究符合大阎的模型。
SwiperTheFox 回复 悄悄话 回复 'Nekono_88' 的评论 :

这个问题已经回答过很多遍, 而且在这是给你最后一次回答这个问题。
而且在本文转运蛋白一日游(一)太极生两仪里又解释得很清楚。 没有阎的模型这一回事。
阎的所谓模型跟1996没有什么两样,并且根1973年人体葡萄糖转运的模型也没什么两样。

并且阎老板参与的综述都没提Yan_Maloney模型,事实上,看了这么多文献,没有一篇文献用模型一词来提阎的两篇论文。

目前看过的文献来看, Yan_Maloney模型只出现在阎的博客里,没有出现在科学杂志里,就是说在科学界不存在。
Nekono_88 回复 悄悄话 “哥的不好”猜想队友,我很支持你的。先表扬一下,虽然还没读1993的全文,但是花了点时间,找出一批图。你的思路是不是:1966,1973先后提出模型,1993大阎,在X射线单晶衍射技术还无法办到解析膜蛋白的年代,突变五百多个点,从细胞膜上的活体蛋白搞清楚了葡萄糖进入细胞膜的工作机理,还搞出来了结构图。第一次给出了,葡萄糖载体行业给Yan&Maloney模型定性为的“详尽的动态机理模型”。然后你又发现不论有没有参考大阎的研究结果,包括小颜的团队在内,都反反复复再现和支持大阎提出的动态机理模型。一直至今的2019 也没有任何否定大阎研究结果的文章发表。“哥的不好”猜想队友,你的图和文字好像不是很强烈的支持所谓:颜宁被认为是战胜了过去50年从事其结构研究的所有科学家。
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