`“ 戴西在等待 ” －干细胞修复指新路，高位瘫痪者有希望

２００６年８月３１日的晴空艳阳下，当休伦高中 (Huron) 的啦啦队队长，１ 7 岁的戴西和往常一样，带着甜美的微笑，进行着赛前的练习时，只见她从两名男生的手中高高地飞身跃出，向前漂亮地划出一道五彩的弧线，但听得＂砰＂的一声巨响，全体学生，教练顿时木呆，戴西头部着地，昏迷不动。七小时后在医院中醒来后，戴西大声说＂我的手呢，我的脚呢？我怎么不会动了，我怎么不会动了？＂由于第二颈椎完全断裂，戴西颈部以下全部瘫痪，又因为无法自主呼吸，不能离开呼吸机三小时以上，家中为她修了直上三楼的电梯，置办了两辆自动轮椅，父母辞去商务工作，２４小时全程陪伴陷入绝望的花季少女。

高位截瘫，颈椎折断后引起的瘫痪固然会引起肺功能衰竭，呼吸终止的当场死亡，但更多的是在多年的瘫痪后，死于全身各种器管功能的衰竭，如心肺疾病，尿毒症，糖尿病，免疫功能缺失而引起的败血症，和其它的并发症。而且，由于病人无法自主呼吸，离不开呼吸机，大小便无法自理，离不开导尿管，需要帮助解便，咳痰吐不出，每天要吸痰机清理，翻身不能，移动不能，一个姿势看日影，数日子，确实有生不如死的感觉，一天天等死的感觉。

美国目前有五千万因为脊髓损伤，脑部受伤而丧失了记忆力和行动能力的病人，这些病人还常常同时患有药物成瘾，学习障碍，中风瘫痪，精神分裂，暴力和自杀倾向等多种病患，这些病患不仅给病人个人，家庭造成了巨大的痛苦，使患者的正常生活，工作受到了很大的影响，经受了长期的精神折磨，而且给社会，国家造成了巨大的负担。据美国＂瘫痪者协会＂和＂ Dana 联合会＂脑研究所的数据表明，每年二十五万美国的脊髓病人耗资一百亿美元，二百万头部外伤病人的医药费达二百五十亿美元，五十万新增加的中风病人耗资二百五十亿美元，全部脊髓病，头部外伤，包括因此引起双目失明的病人医药费耗资四千亿美元。

正因为如此，美国国家医学研究院，美国国防部等许多部门，对此下了极大的投资，希望在脊髓修复，脑伤治疗方面取得显著的进展。世界上许多发达国家，也对此十分重视，欧洲英，法，德，俄，意，瑞士，瑞典，西班牙，和亚洲的韩国，日本，新加坡等国都投入了大量的人力，物力，财力。

然而，因为脊髓，脑部受伤后，躯体的自然免疫愈合反应在相应的创面留下了许多粘液状的疤痕，从而阻断了大脑支配躯体运动的神经通道 ; 而与动作反应相关的多种神经元细胞，神经簇细胞大量死亡后，也无法得到及时补偿 ; 体内的免疫细胞，神经生长的抑制因子，又阻止新生的神经细胞迁移替代受损的神经元 ; 神经鞘的自溶，也使神经元之间的连结方式－树突轴突遭到破坏，神经鞘细胞，受损的神经元和其周围连结的神经系统都会在短期内的萎缩，坏死，使患者很快地失去了运动功能，而肌肉的萎缩，力量的缺失也陪伴着瘫痪而来，使人无法动弹，陷入绝境。

况且，１９８１年前科技界的主流观点认为，中央神经系统 - 脊髓，脑部受损后是不可逆转的，中央神经系统不具备再生的能力，既使诺贝尔奖获得者 Rita Levi-Montalcini 和 Viktor Hamburger 在１９５１年已经发现，在低等哺乳动物中，脑部的某些神经细胞在＂神经生长因子＂（ NGF ）的作用下，可以再生。但是，高等哺乳动物脑部和脊髓中的不同区域神经元重建，有着多种不同的要求，有些受多种基因的调控，有些需要多种神经生长因子，有些还需要几种，几十种的蛋白酶进行组装，修饰，而不同年令，不同性别，不同程度的损伤都有着各自独特的神经元再生条件，人类脑部一千亿神经元细胞和脊髓中数十亿神经元的不同再生要求远比人体其它部位的伤口愈合复杂的多。

但是，１９８１年加拿大麦基尔大学 (McGill University) 的阿根廷裔神经学家 Albert Aguayo 的实验证明，大鼠的中央神经细胞在表皮神经的移植体中，能够长出轴突和神经纤维，而在没有表皮神经移植体的脑或脊髓中，这些中央神经细胞则立刻死亡。这种结果，一方面颠复了以前传统的，认为中央神经细胞损伤不可逆的说法，证明了１９６９年牛津大学教授 Geoffrey Raisman 等人用透射电子显微镜的发现，即受伤后的成年大鼠的中央神经细胞确实还会在脑部伤口形成神经突触和神经纤维的现象。

这些发现，促使科学家们对不同神经元的生长条件，基因修复调控的要求，生长环境的各种要求进行了大量的研究，１９８８年瑞典神经学家 Martin Schwab 发现了阻止神经鞘细胞生长的两种蛋白质，１９９０年，他又发现了以一种抗体， IN －１抑制这两种蛋白质后，在大鼠的脑部使轴突能长成１１毫米的方法。１９９４年，他使用 IN －１抗体和 NT －３促神经细胞生长因子，使受损的脊髓戏剧性地长出轴突和神经纤维。同年，加州大学圣地亚哥分校 Salk 研究所的神经生物学家 Fred Gage 以基因工程的方法，用多种生长因子使皮肤细胞在脊髓内长成几种感觉神经元。

１９９６年，瑞典卡罗林斯卡 (Karolinska) 研究所研究帕金森病的神经学家 Lars Olson 首次推出了治疗帕金森病的五个步骤，包括植入外周神经丛，和以成纤维细胞生长因子使其长出运动神经元等关键步骤，但科学家们认为，这只在部份动物内可行，还无法恢复受伤动物的行走功能。

２００６年，美国费城 Drexel 大学医学院神经生物学家 John Houle 以多种消化酶吸收脊髓内受损部位的疤痕组织，促进植入后的神经脊桥生长，以修复脊髓受损的神经组织，改善动物的运动能力。

然而，现在对于脊髓，脑部受伤病人的主要常用治疗方法，还是以化学药物为主，这些药物可以阻止神经元，神经胶质细胞的进一步退化，死亡，但无法全面促进神经元的再生，尤其是负责运动功能的多种神经系统的再生，因此脊髓受伤瘫痪病人的运动功能很难恢复。

此时，在治疗白血病和癌症放疗后引起的脊髓损伤时，脊髓造血干细胞的移植技术给了科学家们新的启发。１９６８年，美国明尼苏达大学的医生首次成功地在一名因为第１１条 X 染色体上（ Xp11.22-23 ）产生了基因突变，而患有免疫缺陷的婴儿身上植入了其双胞胎手足的健康脊髓，进而控制了疾病。从那以来，由于医生们，科学家们进一步了解到，医治的效果是与人类脊髓造血干细胞上的抗原决定簇 (HLA) 有关，随着鉴定这些抗原决定簇的技术更加完善，１９７３年，医生们不仅多次使双胞胎，姐妹兄弟间的脊髓移植获得了成功，而且在纽约的一名男孩身上第一次成功地移植了非亲属的脊髓干细胞，同样治愈了免疫缺陷疾病。

从那以来，因为脊髓干细胞移植对白血病，再生性贫血，淋巴细胞白血病，先天性免疫功能缺失等多种疾病的成功治疗，以及对癌症化疗后的免疫，造血功能的恢复，使科学家们，医生们的注意力，扩大到了更难更复杂的课题，即对中风，脊髓，脑部受伤而引起的瘫痪，老年性的神经元与运动元疾病的治疗。

科学家们的立足点是，鉴于早期人类胚胎干细胞，胚胎脑部干细胞，成人自体或亲体脑部干细胞，脊髓干细胞，脐带血干细胞，和成人嗅球干细胞，都能发育成各种或者专门的神经细胞，神经鞘，而调节有关神经元，神经鞘生长再生的基因，保护神经鞘连接的生长因子 ( 树突，轴突 ) ，各种受体阻断剂，多种的酶系正在被不断地发现，因此，虽然脊髓，脑部有关神经元的修复，脊髓和脑部神经信息传导网络的修复富有挑战，但也是可以实现的。

然而，因为宗教和伦理的原因，尽管美国威斯康星麦迪森大学詹姆斯 - 汤姆森 (James A. Thomson) 于１９９８年分离培养出了美国第一个人体胚胎干细胞株，但在当时美国的许多州内，还是不容许进行大规模的人类胚胎干细胞研究。

在最近十年来的艰苦研究中，美国和世界各地的科学家们不仅发现胚胎和成人的干细胞，特别是成人体内唯一有更新嗅神经元能力的嗅鞘神经细胞可以治疗呼吸困难，而且发现在四个反转录因子的作用下，成人的体细胞可以转变为有多种分化潜能的胚胎干细胞 (iPSC) ，这样，再调控神经细胞需要的特定生长条件，使这些有多种潜能的胚胎干细胞可能发育成脊髓，脑部所需的神经细胞或神经鞘细胞，这类胚胎干细胞植入法，可以绕开了法律，宗教，伦理上的麻烦，早日造福人类。

但是，梦想总是美好的，而实现梦想的路，却总是曲折不平。科学的道路从来不平坦，真理简单，现实复杂。

第一， 脊髓损伤牵涉的各种神经元远比脑部和其它部位多，人体的一个动作，要感觉神经输入信息，大脑神经元作出分析，判断，再通过有关神经元，神经鞘传出指导信息，使运动神经元，肌肉产生相应的生理反应，虽然见到红灯会踩刹车的动作，几十毫秒内便可完成，可是现在的科学技术，还是无法把所有相应的生理条件仿造出来，人类并不完全了解脑部的指挥神经系统，信息传导系统，运动神经系统，和各个功能酶系统，各基因群间的协调关系。

第二， 在将人类体细胞转化为人类干细胞的培养过程中，目前常用的四个基因重组因子是由病毒诱导而成的 (REPROGRAMING FACTOR- Oct ４， Sox ２， Klf ４及 c － Myc ) ，这四个基因重组因子之一， c － Myc 因子也是肿瘤的重要生长因子。因此在干细胞的移植过程中，要冒长肿瘤的风险，如果为了行走，而长个恶性肿瘤，估计无人愿意冒此风险。当然，科学家们在动物实验中发现这种危险后，并没有泄气，找出了能控制危险的多种途径。

第三， 目前胚胎干细胞，成人神经干细胞，体细胞诱导成的干细胞移植后产生的神经元质量，数量还是不高，难以满足受伤后的脑部和脊髓所需要大量的神经细胞补偿。

第四， 体外培养皿培养神经元细胞，固然可以调控生长条件，以基因修饰，小蛋白的调节因子，神经生长因子把致癌风险降低，能够生产大量的，个体化的神经元细胞，可是一组神经元成长为有调控能力的神经节，神经系统，常常需要不同的条件相互协调，甚至是相反的生长因子和小蛋白的调节因子相互协调，因为体内的环境是动态的多因子，多养份的平衡，在神经元不同的生长时期，需要不同的条件，单一的培养皿虽然容易控制，但可能忽视了一些极重要的生长条件，无法发育成具备正常生理功能的神经系统。

第五， 2001 年，新泽西罗杰斯大学检出的与脊髓修复有关的基因已经达到 137 个，而２００８年加州大学落杉矶分校的数据表明，与脊髓修复有关的基因为２２９个，２００９年，西班牙科学家 Miodrag Stojkovic 的研究团队认为，与脊髓断裂后的炎症，神经元细胞死亡，神经元再生有关的基因为１３２１个，一个基因的结合位点常常有五千个左右，每组结合会产生不同功能的蛋白，而对各种基因进行功能分析，也是耗时耗力许久。

在这种情况下，美国的科学家，医生们一方面花大量的精力研究神经重生的生长机制，生长条件，继续开发新的药物，同时大力开发能绕开受损的脊髓，以脑中的芯片控制四肢肌肉运动的新型机械义肢，另一方面就是加强对干细胞移植技术，脊髓，脑部神经细胞或神经鞘细胞再生条件的研究，取得了一些显著的成就，使瘫痪病人脊髓神经功能的恢复，病情的改善，在今后十年内可望取得惊喜的进展。

２００２年，美国霍普金斯医学院的神经学医生 Douglas Kerr 的研究团队，在单链 RNA 病毒（ Sindbis-NSV ）致瘫的大鼠体内，植入了人体早期胚胎细胞。１２至１４周后，这些大鼠原来瘫痪的后肢，恢复了部份运动能力。生理生化与解剖的分析表明，这种人体早期胚胎细胞的植入，促使机体分泌了乙酰胆碱转移酶 (CHAT) 和脑部起源的神经元生长因子 (BDNF) ，不仅保护了动物的运动神经元，而且使分化，再生后的运动神经元迁入脊髓远端，替换了损伤的运动神经元，长出神经树突，轴突，控制了后肢的运动。

２００９年，西班牙科学家 Miodrag Stojkovic 的研究表明，在截瘫的大鼠受伤脊髓部位，植入受伤大鼠脑室中央导管腔下的室管膜干细胞 ( ependymal stem/progenitor cells-epSPCs ) ，以及表皮细胞生长因子，和成纤维细胞生长因子后，能诱发机体本身的神经元修复机制，长出寡突神经元，神经鞘细胞和脊髓的运动神经元，迁入置换受伤部位的神经元和神经鞘，恢复这些动物的运动功能。

２０１０年９月，哈佛大学何志钢教授的团队与加州圣地亚哥大学，加州 Reeve － Irvine 研究中心合作，揭示了去除抑制神经 mTOR 通道活动的 PTEN 调节因子后，促进了脊髓皮层中神经树突的生长和功能的恢复。

２０１１年 7 月１ 4 日，俄亥俄州克力夫兰 CASE WESTERN 大学的医学院 Jerry Silver 教授的研究团队，在美国＂自然＂杂志上发表了一篇重要的研究论文。他们发现，在第二颈椎断裂而瘫痪的大鼠受伤处，植入了自体的外周神经并注射了软骨吸收酶（ ChABC ）时，能够大幅度提高含五羟色胺的神经轴突及其它多种神经纤维的生长，可以很快恢复瘫痪动物的自主呼吸功能，增强了肺部神经鞘细胞的传递功能，运动神经元和肌肉的功能。他们认为这个方法激发了个体自身的神经元再生机制，控制了阻绕神经元再生迁移的 PTEN 基因，使第二颈椎受损部位的疤痕组织无法生成，或极少生成，使新生的各种神经元和神经鞘细胞能取代受损坏死的细胞，恢复呼吸功能。

诚然，现在有关的成功例子，还局限于动物模型，离人类的临床运用还有很大的距离，但相信经过世界各地的＂穷教授＂＂傻博士＂的忘我工作，持续努力，８０％小于３０岁的年青瘫痪者还有站起来的希望，尽管好来坞的＂超人＂扮演者克里斯多夫 - 李没有等到新技术的问世，１９９６年骑马跌断第二颈椎后于２００５年死于心脏衰竭 ; 尽管２１岁双腿瘫痪，６０岁生日差四天时死于脑溢血的史铁生没能等到 ; 尽管我的母亲，终年３９岁，在瘫痪１２年后死于败血症的母亲也没等到，但经历了伤后绝望痛哭，几天绝食，现在学会以嘴写字，以嘴开车的黛西，现年２３岁的黛西应该能够等到，即使只能恢复自主呼吸的功能，不要随时带着沉重的呼吸机了，即使只能恢复部份身体功能，大小便能自理，四肢能动能走一时，对这几千万的患者来说，都是生活的福音。

况且，２０１１年８月１７日，美国联邦大法官裁定起诉人类胚胎干细胞研究的官司败诉，因此无论是用人类早期胚胎干细胞 (ESC) ，成人神经干细胞 (NSC) ，成人体细胞诱导成的胚胎干细胞 (iPSC) 进行的植入技术，都会越来越完善，人类再生的神经细胞或神经鞘细胞临床运用会越来越成熟。期望若干年后，黛西还会象１ 7 岁的当年那样，敲开我家大门，要我们去看球赛，另一群年青的花季少女，又会披红着绿，在空中翻出一个个五彩的弧线，把美丽的青春留在人间。

好象还是史铁生写过的诗，在这中秋的月夜，掠过了清朗的天空，＂往日，已归去哪里？在光的前端或思之极处？时间，被忽略的存在中，生死同一。＂而那一道的流星，又似乎是＂超人＂克里斯多夫 - 李的红色身影，在天际飞翔，人的身躯会死，双手双脚心脏可以被埋葬，可是无法埋葬他捐献的瘫痪者研究基金会 (Christopher & Dana Reeve Foundation) ，无法埋葬他想让瘫痪者站起的愿望，那对生活，对人类的爱。

当越来越多的瘫痪者站起来时，走起来时，那天堂和人间的笑声会合在一起，久久不息。