与KRAS的三十年长跑——见证一个“不可能”的翻篇

每次轮到病房那周，压力总是比平时大一些。要cover几个医院，每天登录不同的系统，处理各种突发情况，和门诊的节奏截然不同。忙碌一周下来，难免会想：是不是该认真考虑退休的安排了？但转念一想，这个行业最吸引人的地方，恰恰也是它永远在向前奔跑。

医学的发展有时像马拉松。过去人们认为人类不可能跑进两小时，而今天这个极限已经被突破。肿瘤学也是如此。许多曾经被认为不可能实现的事情，正在一点点变成现实。最近ASCO之后，肿瘤圈讨论最多的话题之一，大概就是KRAS。在很长一段时间里，KRAS几乎是“攻不下来”的代名词。

KRAS突变广泛存在于多种实体瘤中，包括肺癌、结直肠癌和胰腺癌。特别是在胰腺癌中，超过90%的患者存在KRAS异常。从生物学角度看，KRAS的重要性毋庸置疑，但问题在于，大家都知道它重要，却一直拿它没办法。很多靶向药之所以能够成功，是因为蛋白表面存在合适的结合位点，药物能够比较稳定地结合并发挥作用。而KRAS蛋白结构特殊，长期以来缺乏这样的位点，因此被认为是“不可成药（undruggable）”的靶点。过去几十年，许多研究团队都尝试过不同策略，包括阻断其下游信号通路，例如RAF、MEK和ERK，但整体效果始终有限。

真正的突破出现在KRAS G12C。研究人员发现，G12C突变产生了一个可以被药物利用的特殊位点。随后，Sotorasib和Adagrasib相继问世，并逐渐进入临床实践。从疗效角度来看，这些药物当然不是神药，耐药问题依然存在，但它们最大的意义在于证明了一件事：KRAS是可以被直接抑制的。

这个发现让整个领域重新活跃起来。记得以前看到KRAS突变，记录里往往只写一句“KRAS mutant”。而这几年，我越来越常回头翻原始NGS报告，仔细确认后面究竟是G12C、G12D还是G12V。一个字母的差别，可能意味着患者多了一种治疗选择，也多了一份希望。

不过很快大家又发现，G12C只是KRAS家族中的一小部分。对于肺癌来说，G12C比较常见；但对于胰腺癌而言，最常见的突变其实是G12D和G12V。换句话说，大多数胰腺癌患者并不能从现有G12C抑制剂中获益。因此过去几年，行业关注的重点逐渐从“KRAS能不能打”转向“如何覆盖更多KRAS亚型”。

在这个背景下，Revolution Medicines逐渐受到关注。这家公司位于加州Redwood City，专注于RAS相关药物开发。与第一代KRAS抑制剂不同，他们的研发重点是活化状态（RAS-ON）的RAS蛋白，希望能够覆盖更多突变类型。

最近最受关注的药物是Daraxonrasib（RMC-6236）。在今年ASCO公布的Ⅲ期RASolute 302研究中，500例既往接受过一线治疗的转移性胰腺导管腺癌患者被随机分配接受Daraxonrasib或研究者选择的标准化疗。结果显示，Daraxonrasib组的中位总生存期达到13.2个月，而化疗组仅为6.7个月，死亡风险降低约60%；中位无进展生存期为7.3个月，而化疗组约为3.5个月。对于长期从事GI肿瘤治疗的医生来说，这组数据之所以引起广泛关注，并不仅仅因为统计学意义，而是因为过去二十多年里，很少有药物能够在转移性胰腺癌领域将总生存期从6～7个月提高到一年以上。虽然仍然存在耐药、患者选择以及最佳联合策略等问题需要进一步回答，但这项研究至少证明了一点：针对RAS通路的精准治疗已经开始真正改变部分胰腺癌患者的临床结局。

回头看KRAS的发展历程，会发现它其实反映了现代肿瘤药物研发的特点：首先是深入理解生物学机制，然后是结构生物学和药物化学的持续优化，最后才是临床上的突破。很多时候，一个看似突然出现的好结果，背后往往是十几年甚至几十年的积累。

经过那么多年的厚积薄发，RAS领域似乎正在进入一个加速发展的阶段。Daraxonrasib已经开放Expanded Access Program，在药物正式获批之前，部分患者就有机会提前获得治疗。这本身也是进步的一种体现。从实验室里的一个假说，到结构生物学的突破，再到临床试验中的生存获益，最后真正来到患者身边，每一步都凝聚着无数研究者、医生、患者和家属的共同努力。

有时候我会觉得，人类这个物种最特别的地方，也许就在这里。我们有想象未来的能力，有持续探索的好奇心，也有跨越国界和世代进行合作的能力。几十年前被认为不可能完成的事情，今天正在变成现实。

想到这里，再回头看那些日常工作中的挑战，似乎也有了不同的意义。我从来都不是一个人在战斗。无论是临床医生、科研工作者、药物开发团队，还是参加临床试验的患者，我们都在同一条长跑赛道上。而我很幸运，能够在自己的职业生涯里，见证很多这个级别的历史变迁，每年都体验梦想成真。