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阿兹海默症与药物

(2019-10-28 12:07:45) 下一个

    上周二10月22日各大媒体纷纷报道美国百健(Biogen)和日本卫材(Eisai)公司宣布,世界首款可治疗阿兹海默症状的药物(暂译)阿杜坎单抗(Aducanumab)已经通过临床试验,在与美国食药品监局(FDA)协商后,计划提交上市申请,有望量产。

    阿兹海默病(Alzheimer's Disease - AD)俗称老年痴呆症,是一种发病进程缓慢、随着时间不断恶化的神经退化性疾病。由于患者不能回忆以前学到的信息,思维和判断受影响,会相继出现相关运动功能障碍,影响日常生活、活动能力。目前,全球阿兹海默症患者达5000万人且呈爆发性增长。

老年痴呆症的成因

    阿茨海默病的真正成因至今仍然不明。学者最早提出来的假说是胆碱性假说,认为阿茨海默病是由于神经系统减少产生神经传导物质乙酰胆碱而造成的。

    1991年有学者提出淀粉样蛋白假说,认为β类淀粉样蛋白(Amyloid-β,Aβ)在大脑堆积可能是导致阿茨海默病的根本原因。2009年,新的研究指出与Aβ关系密切的蛋白质可能是阿茨海默病的罪魁祸首。

    2002年又有学者提出了Tau蛋白假说,认为Tau蛋白异常是引起阿茨海默病病情发展的主因,认为过度磷酸化的Tau蛋白会开始与其它Tau蛋白配对结合,结果在神经细胞中形成了神经纤维纠结。

    此外还有新生血管假说,认为血脑屏障功能减低也可能和阿茨海默病有关;抽烟、酗酒、空气污染、牙周炎、肠细菌紊乱等等原因可以导致神经退化。

    而越来越多的证据表明β淀粉样蛋白(Aβ蛋白)在阿茨海默病致病分子机制中处于中心位置。Aβ蛋白是老年脑部斑块沉积中的主要成分,在各类早发性阿兹海默病家族与脑组织中Aβ蛋白的过剩之间存在着紧密的基因关联。可以认为脑组织中Aβ蛋白产生和代谢的不均衡,进而导致过剩Aβ的聚集和缠结是诱发阿兹海默病产生的主要原因,见下图。



    那么什么是β淀粉样蛋白,又是如何产生的呢?

β淀粉样蛋白

    学者发现β淀粉样蛋白是一个由42个氨基酸组成的肽:

Asp-Ala-Glu-Phe-Arg-His-Asp-Ser-Gly-Tyr-Glu-Val-His-His-Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-Glu-Asp-Val-Gly-Ser-Asn-Lys-Gly-Ala-Ile-Ile-Gly-Leu-Met-Val-Gly-Gly-Val-Val-Ile-Ala 

也可以写成:DAEFRHDSGYEVHHQKLVFFAEDVGSNKGAIIGLMVGGVVIA。

    两个肽链间又有连接,许许多多肽链组成原纤维在脑部聚集。

    知道了β淀粉样蛋白的结构,一些生物公司用氨基酸合成了β淀粉样蛋白(β-Amyloid:CAS 107761-42-2)供科研使用。

    人体中有一种插在细胞上的叫做淀粉样前体蛋白(Amyloid Precursor Protein - APP),细胞外是蛋白的氨基(NH2)N 端,细胞内是羧基(COOH)C 端。APP蛋白前类淀粉蛋白有几个等位蛋白,长度由753至770个氨基酸不等。例如这个770结构:

NH2-1---671-Asp-Ala-Glu-Phe-Arg-His-Asp-Ser-Gly-Tyr-Glu-Val-His-His-Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-Glu-Asp-Val-Gly-Ser-Asn-Lys-Gly-Ala-Ile-Ile-Gly-Leu-Met-Val-Gly-Gly-Val-Val-Ile-Ala-714---770-COOH

或 N-1---671-DAEFRHDSGYEVHHQKLVFFAEDVGSNKGAIIGLMVGGVVIA-714---770-C。

     人体中还有许多种分泌酶(secretase)可以切断这种APP蛋白。例如α分泌酶可在687号氨基酸残基Lys后面切断APP蛋白,下面的叫C83。β分泌酶(BACE)可在671号氨基酸残基Aps后面切断APP蛋白,下面的叫C99。C99就是有99 个氨基酸残基的蛋白。γ分泌酶继续切分C99,产生Aβ40 和Aβ42等淀粉样蛋白,见下图。虽然Aβ40 占多数,但Aβ42毒性大很多,且更容易聚集(互相链在一起),从而形成Aβ沉淀的核心,引发神经毒性作用,使得人患阿茨海默病[1]。



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    Gremer 等人2017年在《科学》杂志上发表了由Aβ42聚集成原纤维的低温电镜结构的论文[2]。

    那么怎样减少产生淀粉样蛋白Aβ42呢?或怎样消除已产生的淀粉样蛋白Aβ42呢?三种方法:减少β分泌酶、减少γ分泌酶和降解淀粉样蛋白Aβ42。

β淀粉样蛋白的药物

β分泌酶抑制剂

    β分泌酶抑制剂(Beta Secretase Inhibitor)有:

    默克制药的 Verubecestat(MK-8931)是β-分泌酶的抑制剂,2012年4月I期临床结果公布,但默克最终在2017年2月终止了Verubecestat 的试验,因为该药物“不能降低轻度至中度阿茨海默氏病患者的认知或功能下降,并与治疗相关的不良事件有关”(临床ID - ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01739348)。

    百健和卫才的 Elenbecestat(E2609)也是β-分泌酶的小分子抑制剂。2019年9月13日两公司宣布终止试验(临床ID: NCT03036280)。

γ分泌酶抑制剂

    γ分泌酶抑制剂(Gamma Secretase Inhibitor)有:

    Semagacestat 最初由礼来(Eli Lilly)制药和Élan开发,并且临床试验由礼来进行。Ⅲ期试验包括3000多名患者,但在2010年8月,令人失望的中期分析显示,Semagacestat 的治疗效果比安慰剂还差,导致该研究被终止。

    Avagacestat 是一种芳基磺酰胺γ-分泌酶抑制剂。2009年开始了两项2期试验,其中一项已完成,另一项因胃肠道和皮肤病副作用而终止。2012年11月百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb)宣布终止了试验,并终止对avagacestat的进一步开发。

    施一公的科研团队2015年在《自然》杂志上发表了γ分泌酶的原子结构论文[3]。

    分泌酶抑制剂可以阻止脑中蛋白斑块的形成,但不能改变已患病的状态。“要关掉水龙头,但浴缸已经满了”。

    本来希望这种药能抑制γ分泌酶的产生,结果可能还抑制了其它酶的产生,使得某些人得皮肤癌。“嗨,搞药真难,人体太复杂”。

淀粉样蛋白降解

    此次新闻中的阿杜坎单抗(Aducanumab - BIIB037)是一种全人IgG1单克隆抗体(monoclonal Antibody - mAb),它是通过使用瑞士 Neurimmune 公司的称为逆向转化医学(Reverse Translational Medicine - RTM)的技术平台从健康无障碍的老年受试者中收集的B细胞库中获得的,而这种B细胞是从健康的(百岁)老人受试者中采集的,这些老年人受试者没有明显的认知障碍迹象或患有认知障碍,而且其认知下降异常缓慢。根据合作开发和许可协议,Biogen从Neurimmune许可了aducanumab的全球销售权。

    人们认为阿杜坎单抗可以靶向(降解)β淀粉样蛋白的聚集形式,即阿茨海默氏病患者的大脑中形成淀粉样斑块 - 包括可溶性低聚物和不溶性原纤维。

    2016年8月阿杜坎单抗单抗被纳入欧洲药品管理局的PRIME计划。2016年9月美国食品药品监督管理局将aducanumab纳入了其快速通道计划,并于2017年4月将阿杜坎单抗纳入了日本厚生劳动省(MHLW)的先驱认定(Sakigake Designation System)。2017年10月美国百健与日本卫材签署了一项全球合作协议,以共同开发和商业化阿杜坎单抗。2019年3月宣布停止上市,2019年10月22日宣布重新申请上市。

    在阿杜坎单抗之前,2013年礼来制药(Eli Lilly)启动单抗药 Solanezumab 上临床、2016年结束第三次(Expedition 3)临床试验,结果失败。

    由Élan和Wyeth制药公司共同开发的 Bapineuzumab单抗药,2007年12月进入Ⅲ期临床试验,2012年宣布失败。

    2019年1月31日罗氏制药(Roche)宣布停止支持已经进入Ⅲ期临床的药物 Crenezumab(人IgG4单克隆抗体)试验(临床ID: NCT03114657),2019年10月4日ClinicalTrials.gov上说Ⅲ期临床刚刚结束。但是没有找到进一步的消息。

    罗氏(Roche)制药的Gantenerumab(RO4909832)是一种人IgG1抗体,其治疗原理是它通过募集小胶质细胞和激活吞噬作用来集中发挥作用,以分解和降解淀粉样蛋白斑块。gantenerumab的临床试验仍在进行中(临床ID: NCT03443973),估计2023年3月研究结束。

阿杜坎尤单抗的效果

    阿杜坎单抗(Aducanumab)的应用效果可参见该药研发团队发表在2016年《自然》杂志的论文[4]。在临床前研究中,阿杜坎单抗的类似物能够穿过血脑屏障,接合其靶标并清除带有斑块的转基因小鼠大脑中的Aβ。这些结果促使开始了临床试验。该文报告了一项双盲、安慰剂对照的1b期随机试验(PRIME; 临床ID: NCT01677572)的中期结果,旨在研究在前驱性或轻度患者中每月静脉输液阿杜坎单抗单抗的安全性、耐受性、药代动力学和药效学通过分子正电子发射断层扫描(PET)成像证实具有脑Aβ病理的AD。总之,试验数据支持将阿杜坎单抗单抗药进一步发展为可去除Aβ的AD疾病改善疗法。文章给出3mg/kg、6mg/kg、10mg/kg三种剂量和安慰剂四种情况下54周(一年)前后的淀粉样蛋白正电子发射计算机断层扫描(Positron Emission Tomography - PET)成像对比。可见用药后,β-淀粉样蛋白板块明显减少,见下图。



    Florbetapir (18F)是一种正电子放射断层扫描(PET)用的放射性化合物-示踪剂,含有放射性同位素氟18,2012年FDA批准将其作为阿茨海默病的诊断方法。Flobetapir与β-淀粉样蛋白结合,氟18的半衰期为109.75分钟,时间更长有利于医生观测。蓝十字(Blue Cross)与蓝盾(Blue Shield)保险的诊断目录中有这种阿茨海默病检查方法。

单抗药物命名方法

    通用名(Generic name)/ 国际非专有名称(International Nonproprietary Names - INN)2014版规定抗体药名的后缀是mab[5],根据抗体来源对应的词干是:

    嵌合-xi-mab,如:Rituximab(人鼠嵌合单抗,治疗因B淋巴球过多所造成的疾病),Abciximab(血小板聚集抑制剂),Infliximab(治疗多种自身免疫性疾病), Cetuximab(治疗转移型结肠直肠癌和头颈癌);

    人源化-zu-mab,如:Palivizumab(预防呼吸道合胞病毒感染),Trastuzumab(治疗某些HER-2阳性乳癌),Bevacizumab(抗肿瘤血管生成),Natalizumab(治疗多发性硬化症和克罗恩氏病);

    人-u-mab,如:Adalimumab(治疗类风湿性关节炎等), Panitumumab(治疗转移性结直肠癌),Golimumab(免疫抑制药物),Ipilimumab(治疗黑色素瘤)。
参考文献:

[1] Sabrina Pospich, Stefan Raunser. The molecular basis of Alzheimer's plaques. Science. 358, (6359): 45-46. doi:10.1126/science.aap8002 (2017) 

[2] Gremer et al.,Fibril structure of amyloid-β(1–42)by cryo–electron microscopy. Science. 358, (6359): 116–119. doi:10.1126/science.aao2825 (2017)

[3] Xiao-chen Bai, Chuangye Yan, Guanghui Yang, Peilong Lu, Dan Ma, Linfeng Sun, Rui Zhou, Sjors H. W. Scheres & Yigong Shi. An atomic structure of human γ-secretase. Nature  525. 212. doi:10.1038/nature14892 (2015)

[4] Jeff Sevigny et al.  The antibody aducanumab reduces Aβ plaques in Alzheimer's disease. Nature 537, p50–56 (2016).doi:10.1038/nature19323

[5]  Paul J. Carter. Antibody Drug Nomenclature.

注:引用请注明“文学城”。

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阅读 ()评论 (7)
评论
赌城看客 回复 悄悄话 感谢来宾的圈点。
受城里几位“前辈”的感召刚刚进城写科普。如何做到“雅俗共赏”,既让“农民工”看得懂,又不在专家面前“掉价”,总有一种好面子的心理做崇。更多的时候注意了知识是否到位,用词是否规范,没有在其它方面很好地“拿捏”。
“城里的博客是‘实名的’,能看看就是来‘捧场’,能留言更是来‘宠幸’”。
再次感谢来访,愿更多的“看客”留言,也盼各行专家成同行。
TRUEFIRE 回复 悄悄话 哈哈,您这是博客还是发表在文学城里的综述文章?咱们需要把医学知识简单化和通俗化才是啊!不过顶你的科学态度!
起肥宝贝 回复 悄悄话 老年痴呆症越来越多
长寿,带来的问题越来越多
赌城看客 回复 悄悄话 非常感谢各位来访和留言。
单读本文可能产生一些联想:
1,欧日美都在快速审批通道,只要FDA能批准,面世会很快(从用户的角度看);
2,无数“先例”倒在沙滩上,这个药的疗效与副作用如何呢(从监管的角度看);
3,β淀粉样蛋白是因还是果,还有针对其它假说的药物值得开发吗(从研发的角度看);
4,如果能搜集百岁老人的血液样本,也可能搞出新的单抗新药(从风投的角度看)。
北美_原乡人 回复 悄悄话 美国NPR2个月前刚报道过,几乎99%的理论关于阿兹海默症的都是错误,并且导致99%以上的研究都是以失败告终。难道这是那个1%正确的理论和实验结果吗?
greencardwaiting 回复 悄悄话 我是不太看好Biogen的Alzheimer's药。药本身就是建立在一个没有经过证实理论上。Biogen一直公布的数据都不是非常convincing。Biogen年初宣布不再继续pursue Aducanumab,一下把Biogen的股票打下40%。 然后几个月之后,又说什么翻翻旧的data,还是有点价值的。 Biogen的股票一下飙升30%。当初Lilly好像也这么干过一回,最后还是放弃了。
蓝天白云飘2016 回复 悄悄话 真是涨知识了,我有个问题请教一下,我妈妈81,老年痴呆症,生活还能自理,但记忆力已经几乎没有了,Aducanumab 这种药能让病人恢复记忆力吗?如果量产,估计一下中国大概什么时候能买到这种药?先谢谢啦!
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