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人类基因编辑的国际事件进展跟进及伦理思考

(2019-03-23 20:59:55) 下一个

贺建奎的“基因编辑婴儿试验”秘密11/26/2018公开后,全球科学界和民众都表达了高度关注和谴责;中国的一百二十多名学者立即联署声明反对、谴责贺的违法、违背科学道德的行为。热闹了两三个月后,国际国内大众舆论似乎消静了下来些,然而科学界和世界卫生组织WHO相继跟进了系列的亡羊补牢措施。

3/13/2019《自然》杂志发表了来自美加德法中意新西兰七国18位(三位中国学者)前沿学者的紧急呼吁,暂停所有人类可遗传的基因编辑(Adopt a moratorium on heritable genome editing https://www.nature.com/articles/d41586-019-00726-5);  2/14/2019 WHO专家顾问委员会成立了18人(一名中国)小组监管人类基因编辑相关课题的全球标准和登记制度。在八方人看来和前组团队构成相比,实力稍欠,因为他们打交道的对象里很可能混有少数的高端流氓和冒险家,深谙鬼推磨之道。

解决如此重大的医学科研伦理法律问题,成立最权威的国际合作监督,前沿科学家的自觉积极的责任担当、参与是必要的保障。在透明、行之有效的机制运行之前,不为是最大的作为。

如何理解“基因编辑婴儿”试验违背了医学伦理容在下为您分层剖析:

需要强调,这样的案子如果没有在该领域的实际工作经验,以及对伦理和风险性质的理解与认真思考,很难分辨是非。热闹一阵风过,无助于提高民众未来的风险防范意识。现在重提非是冷饭热炒。

人类的基因剪辑带来的危险后果主要来自两大方面:一,对人类人种基因库的威胁破坏;二,挑战医学研究的德道底线。《赫尔辛基宣言》、《美国国家研究法案》等世界上几个重要医学研究伦理法典,对普及大众伦理学觉悟或依理分析案例时,并不易掌握。原因是普通人缺乏医学研究的亲历训练和实践,这些法理典据的内容或过于抽象,或过于条款细节的定度。其实医学伦理也有基本的出发点,从基点推演出去,不难自得结论。

比方说,华佗给曹操动开颅手术是否符合医学伦理呢?现代的神经外科医生来回答,那一定是不道德的。如果有人觉得靠谱、道德,那可能是把小说演义和当时的客观的医学水平混淆了。不论华佗的动机如何,当时的条件带来的风险已把他平衡到无异于施计杀人。有人可能会说曹操得了脑瘤,不动手术迟早也是死,何不让神医华佗试刀?非也,医学伦理关注的是医疗行为的实际风险和病人利益的权衡,而生命人格的尊重不因为存活的希望低而降格打折。

第一层意思,贺的试验是对人类人种基因库的威胁破坏。一旦听信了贺的治病救人善良动机的辩解,便有人如掉进雾障开始表露出原谅、暧昧,甚至觉得这本是未来人类科技文明的走向。有位 “科普作家” 批评之余却说起基因改造带给人类的将是无比巨大的潜能,似乎是将来人类走向宇宙的条件准备。然而罔顾了这样的事实,人类遗传链编辑(human germline editing)关乎改变整个地球人种的基因库,关乎未来人类命运,绝非狭隘的种族、国家利益,因为一旦伦理撕破裂口,物化的DNA改变恢复可能性为零!人不是产品,不可当报废的零件销毁,改变了的基因必将随后代传播、延申下代。显然,这是对人类遗传基因链涂鸦式恶行,遗憾的是公开对人种基因的编改,此为绝无仅有以至世界上还无法典可依。人类远远没有达到对基因和DNA链的完美认识之前,妄自冒犯它是极端无耻难容的。

第二层剖析有几个方面意思:

首先,贺建奎采用的CRISPR剪辑技术并非万无一失的编辑手段,编辑后多点切入或脱靶,有可以造成染色体中其它基因的篡改破坏。我们知道DNA编码基因、表达蛋白质,指导个体生命从胚胎形成到出生后的发育成熟的总过程,并可以遗传给下一代。

现代科技对DNA片段的测序已经很容易实现,对某个或几个基因的筛选是可以做到的。但是要把一个多细胞胚胎的整个DNA组(genome,包括所有编码和非编码区,线粒体DNA)测序完成并证明序列没有错误(包括编码和非编码区),没有脱靶的其它删除,而后进入后面的胚胎程序,时间上仍然难企及。所以,贺说当时已经证明他的基因剪辑没有错才进入试管婴儿阶段,可理解为纯粹欺骗,是有欺骗的临床科研。

其次,退两步讲,假如人类基因篡改是允许的,假如贺的剪辑方法百分之百的正确无误,贺建奎的试验思路任然是充满谬误和致残-致畸危险的。人体生物学大量的基因-对应蛋白质在体内担当什么细胞功能都还没有明确。对有些器官细胞功能有所了解但并不知其它方面的功能,反过来,大量的生理学功能和疾病还没有找到对应的蛋白质(们)改变和上溯到对应DNA基因的位置。蛋白质的纯化质谱测序技术有了长足进步,但还没有达到DNA测序似的微量样品相提并论。细胞在不同阶段从基因表达再到人体的生理功能细节的清晰路线图,还有太多太多的未知数,太多的认知鸿沟!比如,肝脏获取营养后细胞肿胀变形时,有Cl, K, Na, H2O多种跨膜通道(蛋白质)打开-关闭,参与体积、电位、酸碱度、离子强度的调节改变,到底是哪些基因编码的蛋白质通道在工作,在同一人个体细胞DNA相同可为啥在不同的器官功能表现又大相庭径呢?类似问题的复杂性远超过了大众想象的边界。

生命科学每年都有很多惊人的进展,任何上述方面的突破,都可能是《自然》发表级的开拓性进展。过去的20多年,小白鼠的基因敲除(Knockout Mince)方法,带给我们大量的病理生理学的信息,发现了许多的基因病,解答了很多悬而未解的细胞功能-蛋白结构的偶合问题。

“基因敲除“就是把小鼠的基因人工剪辑,故意破坏其一种或几种蛋白质的表达,看看缺失某种蛋白质的小鼠整体、器官、细胞、亚细胞水平出现了那种异常,从而为了解蛋白质的特定细胞功能提供线索。但是“基因敲除“试验不是总能成功的,原因是各基因-蛋白质对应体的重要性不同,它们在从胚胎到新生,到成年表达的时间顺序,在各个细胞里量的差异变化多端。十分关键重要的蛋白敲除后,小鼠便死在胚胎中或死在刚刚出生阶段。有的蛋白质缺失后,便是杂合子都难存活;反过来有的蛋白表达终止后,便是纯合子也一点查看不出有什么毛病,因为体内还有类似功能的其它蛋白补偿,说不清该蛋白质到底是什么功能角色。贺建奎先生的 “成就” 不过就是小白鼠基因敲除的实验搬到了人体,而对生物学理论的贡献毫无新意和价值;不是他人没有想到,而是有底线的人没人敢做!可见贺先生的人体试验的致残危险有多大的不确定性!

其三,贺建奎的试验是对功能尚不明了的蛋白基因的敲除。贺声称,他的人体基因编辑将胚胎的CCR5 基因敲除,理论基于该基因指导的蛋白质允许艾滋病病毒进入人体,如果敲除该基因,也就使得新生儿先天获得免疫。这显然是个缺乏逻辑必然性的假设!我们知道一个成年人机体大约27万亿个体细胞,每个细胞的DNA版本虽一模一样带有两三万基因信息,然而万亿个细胞却表现出不同的特性。贺先生哪来的勇气说基因敲除全体的CCR5对其它机体组织器官没有功能缺失呢?为什么要瞒天过海的手段逃避监管,躲避病人的知情权?真实情况是有其他科学家的研究表明CCR5 蛋白是机体的免疫系统的成员,参与对包括西尼病毒(West Nile V.)的全身免疫。显然,贺将无知当作蛋白质无生理作用。遗憾的是将来到被试验人有权生育时,贺先生的这一杰作自然而然地在子代人群中播散。至此说贺无知者无畏,不算过头话吧?

还记得多年前中国“非典“ 病毒流行,造成大量患者死亡。后来有研究发现了这种病毒进入人体后特异性粘附于肺组织的某种膜蛋白借力侵入机体感染,文章发表于《科学》杂志。按照贺的逻辑,也一定能用敲除肺的那种基因-蛋白表达的策略来预防“非典“喽?!大家显然看出了其中的逻辑荒唐。事实上特异性粘附并不是说仅仅粘附一种蛋白,病毒很可能还会借助其他蛋白质进入体内。那篇SARS论文证明这种蛋白质是血管紧张素转换酶二,是血压调节机制中的一个重要蛋白酶,也是一些抗高血压的药物的作用靶点!如果贺建奎大行其道,人类后代不知有多少蛋白缺失的“贺氏遗传病”!

医学伦理就是在病人-大众社会利益和风险之间摆动调节的。不论医生-研究者动机如何表述,病人都要权衡方案的利弊明确搞清楚自己的知情权。医生是医疗诊治的实施者,给病人全面客观的知情权是医学伦理的前提条件。夸大功效误导病人参与人体实验是和职业道德相悖的,试验治疗公开透明,并应该受到民众、媒体、监管机构、道德提前审查。

3-23-2019 in Milwaukee

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评论
八方人 回复 悄悄话 该文在论坛获网友广泛讨论。我引入其中的一个网友的问题: "谢谢科普。同时问一下你们生物学家对基因编辑农作物与人类间的可比性。" 我回答如下:
"网友您好,你提出的这个问题切中要害!我的博文"渐渐失色的缤纷多彩的世界"讨论的正是这个问题。关于"转基因食品有无毒性"是个严重带偏的、甚至是被绑架的转基因讨论。是否转基因其蛋白质对人体消化系统而言没有差别,都是消化成氨基酸后吸收,但这种狡猾的问题只是虚晃一枪;转基因农作物包括谷物、鱼、羊对自然生态多样性的危害才是要点。人类的功利追求自由,己严重带偏了农业发展方向。大规模种植养殖业以后的基因逃逸于自然,几乎不可能避免的。人类后代从我们这几代人承接的物种将会加剧减除。优势作物基因必将蔓延开来……
人类的功利追求不是至高无上的目标,我们希望的是人类在可预见的地球将来上安居乐业,与良好的生态、环境同存。这也是中美等大国都开始出现的现代文明思想,而非超现实的为逃离地球的作准备。
八方人 回复 悄悄话 回复 '千里追风' 的评论 : 谢谢关注耐心读完长文,也是对我写作付出的鼓励.
千里追风 回复 悄悄话 自媒体时代还少见到这样详细的剖析,层次分明易理解。谢谢你
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