Das Protein MALT1 (Mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma translocation protein 1) steuert die Aktivierung von Lymphozyten und damit die Immunantwort nach bakteriellen oder viralen Infektionen. Als Protease spaltet es dazu andere Proteine in der Zelle und gilt als mögliches Ziel zur Behandlung überschießender Immunreaktionen bei Autoimmunerkrankungen (z.B. Multiple Sklerose) oder bestimmten bösartigen Lymphomen.
Stärkere Aktivierung von T-Zellen
Um eine überschießende MALT1-Aktivität zu unterbinden, erforscht ein Team am Helmholtz Zentrum München, an welcher Stelle man pharmakologisch in diese Signalkette eingreifen kann. In der Studie konzentrierte sich das Team um Prof. Dr. Daniel Krappmann vor allem auf die beiden Varianten MALT1A und MALT1B, die durch alternatives Splicing entstehen. Alternatives Splicing bezeichnet einen Vorgang, bei dem die Abschrift eines Gens, die prä-mRNA, unterschiedlich stark gespleißt wird.
Dadurch können mehrere alternative mRNA-Sequenzen entstehen, die in der Folge zu unterschiedlichen Proteinen führen. Im Fall von MALT1 unterscheiden sich die Varianten A und B lediglich durch das Vorhandensein einer kurzen Sequenz, die für elf Aminosäuren kodiert. Fehlt dieser Bereich wie im Falle von MALT1B, führt das zu einer beeinträchtigten Fähigkeit, T-Zellen zu stimulieren.
„Wir konnten zeigen, dass MALT1 durch posttranskriptionales Spleißen reguliert wird – damit hatten wir nicht gerechnet“, sagt die Erstautorin Isabel Meininger. „Je nachdem welche MALT1 Variante dabei entsteht, wird das Immunsystem unterschiedlich stark aktiviert“, so die Doktorandin. Konkret beobachteten die Wissenschaftler, dass MALT1A zu einer stärkeren Stimulation von T-Zellen führte als MALT1B. Welche Form bevorzugt produziert wird, regelt der Studie zufolge ein Molekül mit dem Namen hnRNP U (Heterogeneous nuclear ribonucleoprotein U). Ist es nur in geringen Mengen vorhanden, wird viel MALT1A produziert, T-Zellen werden also stärker aktiviert.
Ein vielversprechender Wirkstoffkandidat
Steigt allerdings die Menge an hnRNP U, so wird mehr MALT1B produziert und die Reaktion der T-Zellen fällt schwächer aus. „Unsere Ergebnisse tragen dazu bei, die Funktion von MALT1 besser zu verstehen und den Einfluss einer pharmakologischen Wirkung auf diesen vielversprechenden Wirkstoffkandidaten besser einschätzen zu können“, erklärt Krappmann.
In vorangegangenen Studien hatte das Team bereits erste pharmakologische Stoffe identifiziert, mit denen sich die Funktion von MALT1 gezielt verändern lässt. In künftigen Arbeiten wollen die Forscher die Auswirkungen des Splicings von MALT1 auf das Immunsystem und die Entstehung von Krankheiten im präklinischen Modell bestätigen.
Originalpublikation:
Alternative splicing of MALT1 controls signaling and activation of CD4+ T cells
Isabel Meininger et al.; Nature Communications, doi: 10.1038/ncomms11292; 2016
