对于数百万骨关节炎患者而言，日常生活往往陷入疼痛和僵硬的恶性循环。虽然目前非处方药或类固醇注射等治疗方法可以暂时缓解疼痛，但却无法阻止关节的进一步恶化。耶鲁大学发表在《生物活性材料》杂志上的一项研究发现，拉考沙胺是一种高效的双效疗法，能够缓解关节疼痛并逆转骨关节炎造成的软骨损伤，尤其是在使用特制水凝胶将药物直接输送到关节腔时效果更佳。
了解骨关节炎
骨关节炎通常被描述为一种磨损性疾病，但这种说法过于简单化了科学家们正在努力更好地了解的复杂生物学过程。
在关节内部，一种名为软骨细胞的特殊细胞不断地平衡着两项相互矛盾的任务：生成新的软骨和分解旧的软骨组织。当骨关节炎出现时，这种微妙的平衡就会被打破。破坏性的力量开始占据主导地位，软骨的流失速度加快，直至骨骼开始相互摩擦。随着时间的推移，这种进展可能导致需要进行关节重建手术，例如全膝关节置换术。
“骨关节炎领域存在着巨大的未满足需求，”该研究的主要负责人、查尔斯·W·奥斯骨科与康复学教授刘传儒博士说。 “我们需要的疗法不仅要能掩盖疼痛，还要能真正改变疾病的进展方式。”
目前尚无获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准的药物能够同时缓解这种疼痛并防止结构性软骨的破坏。然而，刘教授领导的一项新研究指出，一种不同的策略或许能够同时保护关节组织并减轻疼痛。
研究人员通过重新利用现有药物，并通过高科技智能凝胶输送，发现了一种无需使用成瘾性阿片类药物即可保护关节并提供持久缓解的方法。
软骨细胞内的新靶点
刘的研究主要集中在一种名为Nav1.7的特定蛋白质上，这种蛋白质是一种钠离子通道。钠离子通道就像细胞膜上的微型闸门，帮助细胞传递电信号。
多年来，科学家们一直认为Nav1.7主要存在于向大脑传递疼痛信号的特殊神经细胞中。刘教授最近的研究表明，这种通道在维持软骨结构的软骨细胞内也非常活跃。
在健康的关节中，Nav1.7 的活性相对较低。但在患有骨关节炎的关节中，它会过度活跃。这种过度活跃就像音量旋钮调得太高，不仅会增强疼痛信号，还会触发软骨细胞开始破坏它们本应保护的软骨。这一发现改变了研究人员对骨关节炎的认知，揭示了 Nav1.7 是一种罕见的、具有双重功能的靶点，它既影响疼痛感知，也影响组织健康。
刘教授表示：“当Nav1.7失调时，会导致关节退化和疼痛。我们的研究结果表明，Nav1.7是一个双重作用靶点。通过阻断这种单一蛋白，我们有可能抑制疼痛神经，并促使软骨细胞不仅停止分解，而且开始修复。”
将一种抗癫痫药物重新用于关节修复
刘教授的团队并没有研发新药，而是评估了现有的钠通道抑制剂。拉考沙胺在更低的浓度下就能产生显着的生物效应，而且与同类老药相比，安全性更高。
在实验室实验中，刘和他的研究团队注意到一个有趣的现象：拉考沙胺的剂量并非遵循“越多越好”的简单规律。在理想的低浓度下，它能完美地促进细胞合成软骨蛋白，同时抑制组织分解。然而，如果剂量过高或过低，其疗效就会消失。
刘指出：“这说明这套系统调节得非常精细。药物剂量在一个最佳范围内，既能帮助恢复平衡，又不会过度矫正。最突出的不仅是它的疗效，还有所需的剂量之小。”
研究人员深入探究拉科酰胺如何保护关节后发现，它通过触发两种有益信号蛋白——HSP70和midkine的释放来影响细胞通讯。这些分子如同关节的内部保镖。 HSP70帮助细胞从压力中恢复并促进组织修复，而midkine则有助于控制炎症并保护关节组织免于退化。
刘解释说：“这些蛋白质为软骨的维持创造了一个支持性环境。它们使药物的作用能够超越单个细胞，影响整个组织。”
高科技凝胶输送技术延长缓解时间
虽然口服药物在临床前试验中显示出疗效，但它们会在全身循环，可能引起不良副作用。为了避免这种情况，研究人员探索了关节内注射，即通过针头将药物直接注入关节腔内。
然而，仍存在一个重大障碍。 “膝关节也是骨关节炎最常见的发病部位，它本身就像一个漏水的桶，”刘说。 “人体的排水系统会在几个小时内将注射到膝关节的液体清除干净。”
为了克服这一局限性，刘教授的团队开发了一种由II型胶原蛋白制成的特殊水凝胶。这种材料具有热响应性，也就是说，它在低温注射器中保持液态，但一旦接触到体温就会凝固成坚韧的凝胶状物质。这种智能凝胶能够将药物精确地集中在所需部位，并在数周内缓慢释放药物。
刘教授说：“水凝胶就像一个局部药物储存库，它能将药物固定在最需要的部位，并随着时间的推移缓慢释放。这使得每日服用的药片变成了一种持久的局部治疗，药效可持续一个月甚至更久。”
在同一项临床前试验中，每四周注射一次含有拉考沙胺的凝胶，在预防软骨流失方面比每天口服药片更有效。
更快进入临床应用阶段
由于拉考沙胺已获准用于人体，因此在骨关节炎患者中进行临床试验的途径可能比创造一种全新的药物要快得多。
此外，拉考沙胺已在人体试验中被证明可以帮助患有由 Nav1.7 突变引起的特定神经相关疼痛疾病的患者，这让研究人员对这些实验室发现能够转化为现实世界中缓解人类疼痛充满信心。
这项研究还凸显了医学研究领域更广泛的转变，即将药理学与先进生物材料相结合，以改变治疗方式。对患者而言，这最终可能意味着更少的医疗程序、更小的副作用以及更持久的结构保护。
刘教授总结道：“我们不仅仅是在研发一种治疗方法，而是在开发一套系统，让药物在最关键的部位发挥更显着的作用。我们的目标是超越症状控制，真正实现疾病的根本改变。这项工作使我们离这个目标更近了一步。”
