德克萨斯大学西南医学中心的科学家发现，仅激活成年雄性小鼠脂肪组织中的成纤维细胞生长因子 21（FGF21）可以延长小鼠在持续高脂饮食喂养下的寿命，并且实现寿命延长，而不会出现先前相关的生长或骨密度降低。
肥胖影响着大约35%的65岁以上的美国人，而衰老加上超重会增加患胰岛素抵抗、脂肪肝和其他慢性疾病的风险。FGF21是一种主要由肝脏产生的激素，因其能够调节哺乳动物多种组织的代谢而备受关注。早期研究发现，FGF21可以改善胰岛素敏感性，降低肝脏脂质堆积，并参与与长寿相关的通路。
之前的小鼠模型从出生起就触发了 FGF21 蛋白的持续表达，并导致了包括侏儒症在内的发育异常，这引发了人们对其临床益处的担忧。
在发表于《细胞代谢》杂志上的一项研究“FGF21通过不依赖于生长抑制的代谢益处促进饮食诱导性肥胖的长寿”中，研究人员生成了可由强力霉素诱导的脂肪细胞特异性FGF21过表达的小鼠，以测试成年脂肪衍生的FGF21本身是否可以延长寿命并改善长期高脂饮食喂养下的代谢健康。
实验起始年龄为10-12周的雄性转基因小鼠，每组64至84只动物进行生存分析。所有动物均接受高脂饮食，并添加强力霉素以激活转基因，从而产生FGF21。
研究人员设计了携带两种遗传成分的小鼠：驱动逆转四环素反式激活因子的脂联素启动子和在四环素反应元件的控制下编码 FGF21 的单独构建体。
当小鼠食用富含强??力霉素的高脂肪食物时，该系统会选择性地诱导脂肪组织中的 FGF21 表达，包括附睾白色脂肪、皮下白色脂肪和棕色脂肪库。
实验方案追踪了体重、食物摄入量、间接量热法、葡萄糖和胰岛素耐受性、血清脂质谱、肝脏组织学、骨骼测量、流式细胞术检测的免疫细胞组成，以及神经酰胺和鞘脂的脂质组学分析。平行的脂联素缺失队列探究了激素相互作用。
中位生存期延长了约26%。脂肪细胞特异性FGF21过表达的小鼠的中位生存期为2.225年，而对照组小鼠的中位生存期为1.765年，部分小鼠的生存期甚至长达3.30年。
早期能量消耗和运动活动增加出现在年轻的转基因小鼠身上，而老年小鼠则保持了改善的胰岛素敏感性、更低的空腹血糖以及降低的血清甘油三酯和胆固醇水平。转基因组的体重仍然显著较低，瘦体重相对于脂肪体重的比例有所增加，但没有骨质流失或胫骨长度缩短的迹象。
组织学评估显示肝脏脂肪变性减少，内脏脂肪库中脂肪细胞体积减小，炎症性冠状结构减少。附睾白色脂肪组织流式细胞术检测发现M1样促炎巨噬细胞减少，M2样抗炎巨噬细胞增加。定量脂质组学分析显示内脏脂肪和血清中C16、C18、C20、C22和C24:1神经酰胺的浓度显著降低。对脂联素基因敲除小鼠的进一步分析证实，即使在缺乏脂联素的情况下，神经酰胺的减少仍然持续存在。
作者得出结论，成年期专门提高脂肪组织中的 FGF21 可产生广泛的代谢改善，从而防止肥胖引起的炎症和神经酰胺积累，同时延长寿命而不损害生长。
研究结果显示，基于 FGF21 的策略具有延长寿命的潜力，但在肥胖小鼠中观察到的 26% 的寿命增加如何转化为人类寿命尚不清楚。
https://medicalxpress.com/news/2025-07-obese-mice-longer-protein-overexpression.html?utm_source=nwletter&utm_medium=email&utm_campaign=daily-nwletter
