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Moderna黑色素瘤III期成功，BioNTech结直肠癌受挫：作为一名集基础医学和临床应用的研究者，我为什么长期看好mRNA，却不敢轻言“癌症革命”？
8月19日，一个令人振奋的消息传来。
Moderna与Merck宣布，个体化mRNA癌症疗法V940（intismeran autogene）联合Keytruda，在高风险黑色素瘤III期临床试验中达到了主要终点RFS和关键次要终点DMFS。
这是一个重要的里程碑。
对于mRNA癌症治疗来说，它意味着这项技术终于从实验室、动物实验、早期临床，一步一步走到了大型III期临床试验，并且真正看到了临床获益。
作为一名长期工作在一线的基础医学研究人员，我看到这个结果时非常兴奋。
因为我一直看好mRNA。
但是9天以后，8月28日，又传来了另外一个消息。
BioNTech与Genentech终止了个体化mRNA癌症免疫疗法autogene cevumeran用于术后高风险结直肠癌的II期临床研究。试验此前已经越过futility boundary，继续进行已经很难达到预期疗效。
一个成功。
一个失败。
前后只有9天。
如果只看8月19日，我们可能会说：
mRNA癌症疫苗的时代终于来了。
如果只看8月28日，我们又可能会怀疑：
个体化mRNA癌症疫苗是不是又一个被高估的技术？
但如果把这两个结果放在一起看，我觉得它们真正告诉我们的，可能恰恰不是“mRNA成功了”或者“mRNA失败了”。
而是一个更加值得思考的问题：
为什么同样先进的技术，在一种癌症中成功，在另一种癌症中却可能失败？
这个问题，也许比Moderna今天的股价更值得思考。
一、我们经常说“癌症”，其实世界上并不存在一种叫“癌症”的疾病
这是普通人在讨论癌症时最容易忽略的一件事。
我们习惯说：
“什么时候能够攻克癌症？”
但这个问题本身可能就问错了。
癌症并不是一种疾病。
黑色素瘤是癌症。
肺癌是癌症。
乳腺癌是癌症。
胰腺癌、前列腺癌、结直肠癌、白血病也都是癌症。
但它们的生物学特征可能完全不同。
甚至同样一个人的同一种癌症，原发灶和转移灶都可能已经不完全一样。
癌症最可怕的地方之一，就是它来自我们自己的细胞。
它不断突变。
不断选择。
不断进化。
当我们用药物杀掉最敏感的癌细胞时，留下来的往往恰恰是那些最能够逃避治疗的细胞。
所以我们面对的不是一个静止的敌人。
而是一个不断变化的敌人。
二、mRNA真正漂亮的地方在哪里？
为什么我长期看好mRNA？
因为从分子生物学角度看，它是一个非常优雅的平台。
传统药物开发通常是：
找到一个靶点，
寻找一个化合物，
优化，
动物实验，
临床试验，
然后生产这个药物给成千上万患者。
mRNA带来的思路完全不同。
mRNA本质上是一段“信息”。
我们不一定需要把最终的蛋白质药物制造出来再送进人体。
我们可以把制造蛋白质的“说明书”送进去，让人体自己的细胞完成后面的工作。
癌症治疗把这个思路又向前推进了一步。
对患者的肿瘤进行测序。
找到肿瘤特异性突变。
预测哪些突变可能形成neoantigens。
然后根据这个患者自己的癌症设计mRNA。
于是药物第一次开始变成：
一个人为一个人制造的药。
这是非常令人兴奋的变化。
从过去的：
One drug for millions of patients
逐渐走向：
One medicine designed for one patient.
从医学发展史来看，这是一个非常重要的方向。
三、但是这里隐藏着一个巨大的误解
如果能够准确找到癌细胞的neoantigen，是不是就能够杀死癌症？
未必。
这是理解mRNA癌症治疗最重要的一点。
mRNA可以告诉免疫系统：
“敌人长这个样子。”
但是知道敌人是谁，并不意味着一定能够消灭敌人。
我更愿意把人体免疫系统想象成一支军队。
mRNA癌症疫苗做的一件重要事情，是给这支军队提供更加准确的敌人照片和坐标。
但是战争能不能打赢，还取决于很多其他事情。
军队能不能进入战场？
武器是否有效？
士兵有没有被压制？
敌人会不会改变伪装？
战场环境是不是对敌人更有利？
而这些问题，在癌症里面全部存在。
肿瘤微环境可以抑制T细胞。
癌细胞可以降低抗原呈递。
T细胞可以发生exhaustion。
肿瘤可以通过HLA改变逃避免疫识别。
癌细胞还可以继续突变。
所以：
mRNA可能解决了“找到敌人”的问题，却没有自动解决“消灭敌人”的问题。
这就是mRNA癌症治疗真正困难的地方。
四、为什么偏偏是黑色素瘤首先成功？
这其实很值得思考。
黑色素瘤不是随机选择出来的一种癌症。
它本身具有一些非常适合免疫治疗的特点。
很多黑色素瘤具有较高的tumor mutation burden。
突变越多，潜在neoantigen通常也越多。
同时，黑色素瘤又是checkpoint inhibitor取得巨大成功的癌症之一。
所以Moderna的V940并不是孤军作战。
它联合的是Keytruda。
可以把两者的关系简单理解为：
V940负责告诉免疫系统：攻击谁。
Keytruda负责帮助免疫系统：解除刹车。
一个负责寻找敌人。
一个负责让军队恢复战斗能力。
两者结合起来，非常合理。
所以黑色素瘤的成功令人振奋。
但它同时产生了一个必须保持警惕的问题：
究竟是mRNA平台普遍有效，还是黑色素瘤恰好特别适合这个平台？
现在，我们还不能完全回答。
五、9天以后，BioNTech给出了另一面的答案
BioNTech的结直肠癌研究值得特别认真看。
但这里必须强调一个重要区别。
BioNTech这项研究测试的是个体化mRNA疗法单药。
而Moderna黑色素瘤研究是：
V940 + Keytruda。
所以不能简单说：
黑色素瘤成功，
结直肠癌失败，
因此mRNA适合黑色素瘤、不适合结直肠癌。
科学远没有这么简单。
但是这个失败仍然非常有意义。
因为它提醒我们：
产生neoantigen-specific immune response，并不必然等于产生足够的临床获益。
尤其是所谓的“冷肿瘤”。
如果T细胞本来就很难进入肿瘤；
如果肿瘤微环境高度免疫抑制；
如果抗原呈递不足；
如果癌细胞具有很强的免疫逃逸能力；
那么即使mRNA设计得非常漂亮，也可能遇到一道无法轻易跨越的墙。
六、这让我想到一个更大的问题：医学技术的发展，到底有没有“万能钥匙”？
过去几十年，我们已经经历过很多次类似的兴奋。
基因治疗出现的时候，我们曾经想象：
既然疾病由基因异常造成，那么把基因改回来不就可以了吗？
靶向治疗出现以后，我们又想：
既然癌症由driver mutation驱动，那么找到driver mutation不就可以精准治疗了吗？
免疫治疗出现以后，我们又开始想：
既然人体免疫系统能够杀癌细胞，那么解除免疫抑制是不是就能够治疗癌症？
现在到了mRNA时代。
我们又一次看到了一把非常漂亮的钥匙。
但生命科学一次又一次告诉我们：
钥匙越来越先进，锁却比我们想象的复杂得多。
这也是我做基础医学研究多年以后越来越深的一个体会。
我们知道得越来越多。
但与此同时，我们也越来越清楚地知道：
我们不知道的东西更多。
七、所以Moderna真正值得投资者关注的，不再只是黑色素瘤
如果只从短期看，黑色素瘤III期成功当然非常重要。
FDA批准。
商业化。
定价。
市场份额。
这些都会决定V940本身的价值。
但是如果从未来十年看Moderna，我认为更重要的问题是：
这个成功能不能复制？
肺癌能不能成功？
膀胱癌呢？
肾癌呢？
其他实体瘤呢？
如果答案不断是YES，那么每一次成功增加的不只是一个新药。
它增加的是：
“mRNA是一个真正Cancer Platform”的证据。
到了那一天，Moderna的估值逻辑会发生根本改变。
因为市场买的不再只是几个药。
而是一台能够不断产生新药的机器。
八、反过来，如果其他癌种不断失败呢？
这也是我们必须接受的一种可能。
假设几年以后我们看到：
黑色素瘤成功。
某些肺癌成功。
但是结直肠癌失败。
胰腺癌失败。
前列腺癌失败。
其他冷肿瘤也不断失败。
那时候我们可能会发现：
mRNA癌症疫苗确实是一项伟大的技术，
但它并不是一个无限扩张的平台。
它可能只适用于具有某些生物学特征的癌症。
这并不意味着技术失败。
青霉素不能治疗所有感染，并不影响青霉素改变医学史。
Keytruda不能治疗所有癌症，也不影响它成为伟大的癌症药物。
所以真正成熟的判断不应该是：
“mRNA能不能治癌症？”
而应该是：
哪些癌症、哪些患者、在什么条件下，mRNA能够真正产生临床价值？
当一个技术开始进入这个问题的时候，它才真正从梦想进入医学。
九、我为什么依然长期看好mRNA？
因为我认为mRNA最大的价值，可能从来就不是“治百病”。
而是它具有非常强的programmability（可编程性）。
DNA测序越来越便宜。
AI预测neoantigen越来越强。
mRNA设计越来越快。
LNP递送不断改善。
免疫治疗也在继续发展。
未来真正令人期待的，也许并不是：
mRNA单独征服癌症。
而是：
mRNA + AI + sequencing + immunotherapy + personalized medicine。
换句话说，未来真正的突破可能来自一个治疗系统，而不是某一种神奇药物。
这是我依然长期看好这个方向的根本原因。
十、但投资和科研一样，都要学会寻找反证
做科研有一个非常重要的原则。
当实验结果符合自己的hypothesis时，我们当然高兴。
但真正严谨的研究者还会问：
有没有其他解释？
有没有相反的证据？
这个结果能不能重复？
换一个模型还能不能成立？
投资其实也应该如此。
最危险的不是看错一次。
而是爱上自己的hypothesis以后，只寻找支持自己的证据。
我长期看好mRNA。
所以Moderna成功的时候，我当然高兴。
但是恰恰因为我看好它，BioNTech失败的结果我更应该认真看。
因为真正有价值的反面证据，不一定推翻我们的判断。
有时候，它只是帮助我们找到：
这个判断的边界在哪里。
写在最后
8月19日，Moderna告诉我们：
这条路可以走通。
8月28日，BioNTech提醒我们：
但不是每一条路都通向同一个终点。
一个成功，一个失败。
我反而觉得，这是mRNA癌症治疗走向成熟的标志。
因为一个真正成熟的医学技术，从来不是从“什么都能治”开始的。
而是逐渐弄清楚：
什么能治，什么不能治；
谁会获益，谁不会获益；
什么时候应该使用，什么时候应该换一条路。
作为一个长期工作在基础医学研究一线的人，我仍然长期看好mRNA。
但是今天的我，不再因为一个III期成功就认为我们已经找到了征服癌症的钥匙，也不会因为另一个II期失败就否定整个技术。
生命科学真正令人敬畏的地方就在这里。
我们每解决一个问题，往往又会看到十个新的问题。
也许未来某一天，mRNA真的会改变很多癌症的治疗方式。
但在那一天到来以前，我们还需要一个癌种一个癌种地证明，一个患者群一个患者群地验证。
所以，看完这两个相隔只有9天的临床结果，我最大的感受不是乐观，也不是悲观。
而是四个字：
