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重要性：由新型严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）引起的冠状病毒疾病2019大流行（COVID-19）给鉴定有效的预防和治疗药物带来了前所未有的挑战。鉴于科学发现的快速发展和大量被SARS-CoV-2迅速感染的病人中产生的临床数据，临床医生需要有关这种感染的有效治疗方法的准确证据。
观察结果：目前尚无对该病毒有效的治疗方法。关于SARS-CoV-2病毒学的迅速发展为治疗提供了大量潜在的药物靶标。最有前途的疗法是瑞德昔韦（remdesivir）。体外，Remdesivir具有强大的抗SARS-CoV-2活性，但尚未获得FDA的批准，目前正在进行随机试验中。尚未证明奥瑟他韦（Oseltamivir）具有疗效，目前不推荐使用皮质类固醇。当前的临床证据不支持在COVID-19患者中停止使用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂。
结论和相关意义：COVID-19大流行代表了这一代人最大的全球公共卫生危机，并且可能是自1918年流感大流行性爆发以来的最大危机。为调查COVID-19潜在疗法而开展的临床试验的速度和数量突显了这个需求：即使是在大流行期间，也要能够提供高质量的临床试验证据。迄今为止尚未显示出有效的疗法。
由严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2（SARS-CoV-2）引起的新型冠状病毒病2019（COVID-19）的全球流行于2019年12月在中国武汉开始，并已在全球范围内传播。截至到2020年4月5日，在200多个国家/地区报告的病例超过120万，死亡69 000。这种新的Beta冠状病毒类似于严重急性呼吸系统综合症冠状病毒（SARS-CoV）和中东呼吸系统综合症冠状病毒（MERS-CoV）。基于其遗传亲缘关系，它可能起源于蝙蝠衍生的冠状病毒，并通过未知的中间哺乳动物宿主传播给人类。SARS-CoV-2的病毒基因组被快速测序，以进行诊断测试，流行病学跟踪和预防疾病的发展和治疗策略。
目前，尚无来自随机临床试验（RCT）的证据表明任何潜在的疗法可改善疑似或确诊COVID-19的患者的临床结果。没有临床试验数据支持任何预防性治疗。正在进行的临床治疗试验有300多项。这篇叙述性综述总结了有关针对COVID-19的主要建议的疗法（改用于实验性或实验性）的最新证据，并提供了该新型流行性冠状病毒的当前临床经验和治疗指导的摘要。
使用PubMed进行了文献搜索，以鉴定截至2020年3月25日发表的相关英文文献。搜索词包括冠状病毒，严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2、2019-nCoV，SARS-CoV-2，SARS-CoV，MERS-CoV和COVID-19结合治疗和药理学。搜索结果共有1315篇文章。由于缺少RCT，作者还包括了病例报告，病例系列和评论文章。作者独立审查了标题和摘要以供收录。从引用的参考文献中可以找到其他相关文章。使用ClinicalTrials.gov网站上的疾病搜索词冠状病毒感染以及中国临床试验注册中心中的新型冠状病毒肺炎的研究索引，确定了正在进行的的临床试验。
SARS-CoV-2是一种单链RNA包膜病毒，通过病毒结构刺突（S）蛋白与靶向细胞血管紧张素转化酶2（ACE2）受体结合。受体结合后，病毒颗粒利用宿主细胞受体和内涵体进入细胞。宿主2型跨膜丝氨酸蛋白酶TMPRSS2通过S蛋白促进细胞进入。一旦进入细胞，就会合成编码复制酶-转录酶复合物的病毒多蛋白。然后，病毒通过其依赖于RNA的RNA聚合酶合成RNA。合成了结构蛋白，从而完成了病毒颗粒的组装和释放。这些病毒生命周期的各个步骤为药物治疗提供了潜在的靶点（图）。
有希望的药物靶标包括非结构蛋白（例如3-胰凝乳蛋白酶样蛋白酶，木瓜蛋白酶样蛋白酶，RNA依赖性RNA聚合酶），它们与其他新型冠状病毒（nCoV）具有同源性。其他药物靶标包括病毒进入和免疫调节途径。表1总结了COVID-19的某些建议治疗或辅助疗法的作用机理和主要药理参数。
截至2020年4月2日，ClinicalTrials.gov上的搜索词COVID OR冠状病毒或SARS-COV-2导致351项有效试验，其中有291项特定于COVID-19的试验。在这291项试验中，约有109项试验（包括尚未进行的试验）招募，招募，活动或完成）包括用于治疗成年患者COVID-19的药物治疗。在这109项试验中，有82项是干预性研究，有29项是安慰剂对照试验。根据研究的描述，有11个4期，36个3期，36个2期和4个1期试验。22项试验未按阶段分类或不适用。
复选药品（Repurposed Drugs）回顾：
以前用于治疗SARS和MERS的药物可能是治疗COVID-19的候选药物。在SARS和MERS暴发期间，使用了多种具有明显抗SARS-CoV和MERS-CoV体外活性的药物，疗效不一致。对SARS和MERS治疗研究的荟萃分析未发现任何特定治疗方案的明显效果。下面，对一些最有前途的COVID-19改用药物的体外活性和已发表的临床经验进行了综述。
氯喹和羟基氯喹（Chloroquine and Hydroxychloroquine）：
氯喹和羟氯喹在疟疾的预防和治疗以及包括系统性红斑狼疮（SLE）和类风湿性关节炎（RA）在内的慢性炎性疾病的治疗中有着悠久的历史。氯喹和羟氯喹似乎通过抑制病毒进入细胞而进入细胞宿主受体的糖基化，蛋白水解过程和内涵体酸化。这些药物还通过减弱细胞因子的产生以及抑制宿主细胞中的自噬和溶酶体活性而具有免疫调节作用。氯喹在体外以较低的微摩尔范围的半数最大有效浓度（EC50）抑制SARS-CoV-2。羟基氯喹具有比氯喹对SARS-CoV-2（在体外生长24小时后）更低的EC50（羟基氯喹：EC50 = 6.14μM和氯喹：EC50 = 23.90μM）。
没有高质量的证据表明氯喹/羟氯喹治疗SARS或MERS的有效。来自中国的新闻简报报道说，氯喹已成功用于治疗100多例COVID-19病例，药物改善了放射学表现，增强了病毒清除率并缓解了疾病进展。但是，临床试验设计和结果数据尚未获得提交或发布以供同行评审，从而阻止了对这些声明的验证。
近期一项针对法国的36名患者（羟氯喹组20例，对照组16例）的开放标签非随机研究表明，与接受标准支持治疗的对照患者相比，每8小时口服200毫克羟氯喹可以改善病毒学清除率。在第6天，通过鼻咽拭子测量的病毒清除率羟氯喹为70％（14/20），而对照组为12.5％（2/16）（P = 0.001）。作者还报告说，与羟氯喹单药疗法（8/14，57％）相比，6例患者在羟氯喹中加用阿奇霉素导致病毒清除率更高（6/6，100％）。由迪迪埃·拉乌尔特（Didier Raoult）领导的一项关于COVID-19患者中羟氯喹和阿奇霉素联合使用的有争议研究于3月20日发表。
尽管取得了这些令人鼓舞的结果，但该研究仍存在一些主要局限性：样本量小（干预组仅20个，接受羟氯喹和阿奇霉素的仅6个）；由于重病或药物耐受不良而导致治疗提前停止，从分析中剔除了羟氯喹组的6名患者；羟氯喹单药治疗和联合治疗组之间基础病毒载量不一样；尚未报告临床或安全性结果。这些局限性以及对联合疗法加重心脏毒性的关注，所以不支持未经其他进一步研究就采用该方案的建议。
迪迪埃·拉乌尔特（Didier Raoult）3月27日报道了同一名马赛团队的最新结果，在80位接受羟氯喹和阿奇霉素联合治疗的住院患者中，除一名86岁患者死亡和一名74岁仍在重症监护病房的患者外，其余所有患者的临床状况都有改善。用qPCR发现鼻咽病毒载量的快速下降。第7天的阴性率为83％，第8天的阴性率为93％。 第5天，97.5％的患者呼吸道样本病毒培养阴性。这使患者能够迅速
从具有高度传染性的病房（平均停留时间为五天）转出。 与疾病自然进程相比，临床上有所改善。 其中有一例死亡，三名患者被转移到重症监护病房。
另一项前瞻性研究在中国对30名患者进行了随机分组，他们以1：1的方式将患者每天接受400 mg羟氯喹，5天加标准护理（支持性护理，干扰素和其他抗病毒药物）或标准护理的随机分组；病毒学结果无差异。在第7天，病毒学清除率相似，羟氯喹加标准护理组和标准护理组的清除率分别为86.7％和93.3％（P> .05）。目前，有几项研究氯喹和羟氯喹在COVID-19治疗中的作用的RCT。计划或招募医务工作者预防氯喹的研究（NCT04303507）和高危暴露后羟氯喹对暴露后预防的研究（NCT04308668）。
用于治疗COVID-19的氯喹的剂量为500mg每天一次或两次口服。然而，关于确保氯喹的安全性和有效性的最佳剂量尚缺乏足够的数据。治疗SLE的羟氯喹剂量建议一般为每天400 mg口服。然而，基于生理学的药代动力学模型研究建议，COVID-19治疗中羟氯喹的最佳剂量方案为400 mg负荷剂量，每天两次，连续1天，然后200 mg每天两次。相反，根据安全性和对Whipple病的临床经验，建议每日总剂量为600mg。需要进一步的研究来确定COVID-19的最佳剂量。
SLE和疟疾患者的丰富经验证明，氯喹和羟氯喹的耐受性相对较好。但是，两种药物均可引起罕见且严重的不良反应（<10％），包括QTc延长，低血糖，神经精神病和视网膜病变。建议在开始使用这些药物之前和之后进行基线心电图检查以评估QTc延长。心律失常的可能性，特别是在重症患者和同时服用QT间隔延长药物如阿奇霉素和氟喹诺酮类药物的患者中。在COVID-19的建议剂量和持续时间内，氯喹没有明显的不良反应报道。妊娠中使用氯喹和羟氯喹通常认为是安全的。一项对12项研究的回顾，包括588例在妊娠期间接受氯喹或羟氯喹的患者，未发现婴儿的明显眼毒性。
洛匹那韦/利托那韦（Lopinavir/Ritonavir） 和其他抗逆转录病毒药：
Lopinavir / ritonavir是美国食品药品监督管理局（FDA）批准的用于治疗HIV的口服联合剂型·，通过抑制3-胰凝乳蛋白酶样蛋白酶表现出对其他新型冠状病毒的体外活性。洛匹那韦/利托那韦SARS-CoV-2的体外试验数据尚未见存在。对洛匹那韦/利托那韦用于治疗SARS和MERS的系统评价发现这方面的研究有限，其中大多数研究是在SARS上。SARS的临床研究与降低死亡率和插管率有关，但其回顾性和观察性无法得出明确的结论。在病毒复制高峰期的初期（最初的7-10天）给药的时间似乎很重要，因为洛匹那韦/利托那韦的延迟治疗对临床结果没有影响。
洛匹那韦/利托那韦用于治疗COVID-19的早期报道大多是病例报告，及小型回顾性，非随机队列研究，这使得洛匹那韦/利托那韦的直接治疗效果难以确定。最近，Cao及其同事报道了开放性RCT的结果比较了洛匹那韦/利托那韦与标准治疗在199例COVID-19患者中的疗效。重要的是，从症状发作到随机分组的中位时间为13天（四分位间距[IQR]，11-16），组间无差异。两组患者的临床改善时间的主要结果是按7类序数标准或医院出院的2分改善来定义的（两组分别为16天[IQR，13-17]和16天[IQR，15-17]） ；危险比[HR]为1.31 [95％CI，0.95-1.85]；P = .09）。此外，未观察到病毒清除率或28天死亡率的显着差异（19.2％对25.0％；绝对差异为-5.8％[95％CI，-17.3％至5.7％]）。尽管延迟治疗开始可能部分解释了洛匹那韦/利托那韦治疗COVID-19的无效性，但亚组分析并未发现在12天内接受治疗的患者临床改善时间更短（HR，1.25 [95％CI，0.77-2.05 ]）。尽管仍在继续接受洛匹那韦/利托那韦的其他RCT，但目前的数据表明洛匹那韦/利托那韦在COVID-19治疗中作用有限。
用于COVID-19治疗的最常用洛匹那韦/利托那韦给药方案为每天400 mg / 100 mg两次，最多14天。鉴于显著的药物-药物相互作用和潜在的药物不良反应（总结于表1中） ），如果使用了这种药物，则需要仔细检查相关药物并进行监测。洛匹那韦/利托那韦的不良反应包括胃肠道不适，例如恶心和腹泻（高达28％）和肝毒性（2％-10％）。在COVID-19的患者中，联合治疗或病毒感染可能会加剧这些不良反应。大约20％至30％的患者在出现COVID-19症状时转氨酶升高，最近的一项RCT显示，大约50％的洛匹那韦/利托那韦患者出现了不良反应，而14％的患者由于胃肠道不良反应而中止了治疗。引起的转氨性炎特别引起关注，因为它可能加剧由COVID-19引起的肝损伤。重要的是，在一些COVID-19研究试验中，丙氨酸转氨酶升高是一项排除标准，这意味着洛匹那韦/利托那韦引起的肝毒性可能会限制患者用其他药物。
其他抗逆转录病毒药物，包括蛋白酶抑制剂和整合酶链转移抑制剂，通过酶活性筛选被鉴定为具有SARS-CoV-2活性。体外细胞模型证明了darunavir具有抗SARS-CoV-2的活性。这些药物的在COVID-19的效果尚无人类临床数据，但中国正在进行darunavir / cobicistat的RCT研究.
鸟嘌呤类似物利巴韦林抑制病毒依赖RNA的RNA聚合酶。它对其他nCoV的活性使其成为COVID-19治疗的候选药物。然而，其针对SARS-CoV的体外活性是有限的，并且需要高浓度以抑制病毒复制，因此需要大剂量（例如，每8小时口服1.2g至2.4g）和联合疗法。在先前的研究中，患者接受了静脉内或肠内给药。没有证据表明可吸入性利巴韦林可用于nCoV治疗，呼吸道合胞病毒的数据表明，与肠内或静脉内给药相比，吸入式给药无效。
对利巴韦林治疗SARS的临床经验的系统评价显示，在30篇研究中有26项没有结论性结果，其中4项研究表明由于不良反应（包括血液和肝脏毒性）可能造成的危害。在MERS的治疗中，利巴韦林，通常，与干扰素联合使用时，对临床结果或病毒清除率无明显影响。利巴韦林缺乏SARS-CoV-2的临床数据意味着必须从其他nCoV数据中推断其治疗作用。
利巴韦林引起严重的剂量依赖性血液学毒性。SARS试验中使用的高剂量导致超过60％的患者发生溶血性贫血。在最大的MERS观察性试验中也发现了类似的安全隐患，大约40％的患者接受了利巴韦林加干扰素的输血治疗。接受利巴韦林治疗SARS的患者中有5％转氨酶升高。利巴韦林也是已知的致畸剂，在怀孕期间禁用。
利巴韦林对其他nCoV的不确定性疗效数据及其实质毒性表明，其在治疗COVID-19中的价值有限。如果使用联合疗法，可能会为临床疗效提供最佳机会。
批准用于治疗流感的神经氨酸酶抑制剂奥司他韦Oseltamivir尚无抗SARS-CoV-2的体外活性的文献报道。在中国，COVID-19的爆发最初发生在流感高峰季节，因此大部分患者接受了经验性的奥司他韦治疗，直到发现SARS-CoV-2是COVID-19的病因才停用。目前的一些临床试验， 奥司他韦只是用于对照组。但一旦排除流感，该药物在COVID-19的治疗中不起作用。
Umifenovir（也称为Arbidol）是一种更有前途的抗病毒药物，具有针对S蛋白/ ACE2相互作用并抑制病毒包膜膜融合的独特作用机制。该药物目前在俄罗斯和中国被批准用于治疗和预防流感，并根据抗SARS活性的体外数据，对治疗COVID-19的兴趣日益增加。目前正在研究COVID-19治疗的剂量是每8小时口服200 mg的用于流感的剂量（NCT04260594）。在中国，使用umifenovir治疗COVID-19的临床经验有限。一项针对67名COVID-19患者的非随机研究表明，使用umifenovir治疗中位时间为9天与较低死亡率（0％[0/36]对16％[5/31]）和较高的出院率相关。该观察数据无法确定umifenovir对COVID-19的疗效，但中国正在进行的RCT正在进一步评估该药物。
已经对干扰素-α和-β的nCoV进行了研究，证明了干扰素-β对MERS的活性。大多数已发表的研究报告了利巴韦林和/或洛匹那韦/利托那韦联合治疗的结果。与其他药物类似，延迟治疗可能会限制这些药物的有效性。鉴于体外和动物数据的矛盾以及缺乏临床试验，目前不建议使用干扰素治疗SARS-CoV-2。当前中国指南将干扰素列为联合治疗的替代方法。传统上使用的其他几种免疫调节剂非感染性适应症的证明具有体外活性或据称具有抑制SARS-CoV-2的机制，包括但不限于baricitinib，imatinib，dasatinib和cyclosporine。但是，尚无动物或人类数据可推荐使用对于COVID-19，是否给予已经服用其他适应症的患者保护，还有待观察。
硝唑尼特（Nitazoxanide）是传统的抗蠕虫药，具有广泛的抗病毒活性和相对良好的安全性。硝唑尼特已显示出针对MERS和SARS-CoV-2.58,59的体外抗病毒活性。该药作为SARS-CoV-2的治疗选择尚待进一步的证据支持硝唑尼特的抗病毒活性，其免疫调节作用和安全性。
甲磺酸卡莫司他（Camostat mesylate）是日本公认的治疗胰腺炎的药物，它通过抑制宿主丝氨酸蛋白酶TMPRSS2.3阻止nCoV细胞在体外进入。这种新机制为将来的研究提供了新的药物靶标。
SARS-CoV-2利用ACE2受体进入宿主细胞。这一发现激发了关于ACE抑制剂和/或血管紧张素受体阻滞剂是否可能潜在治疗COVID-19或相反使疾病恶化的讨论。这些药物上调ACE2受体，如果病毒进入增强，理论上可能导致更糟的结果。相反，血管紧张素受体阻滞剂在理论上可以通过阻断ACE2受体提供临床益处。存在相互矛盾的体外数据，以确定这些药物在COVID-19患者中是否具有有害或保护作用。有待进一步研究，临床社区和行医指南建议对已经服用其中一种药物的患者可保持治疗。
Remdesivir（正式名称为GS-5734）是一种单磷酸盐前药，它会代谢为活性C-腺苷三磷酸核苷类似物。该试剂是在筛选具有抗RNA病毒（如冠状病毒科和黄病毒科）活性的抗微生物的过程中发现的。该药的研发表明，由于EC50低和宿主对Ebola病毒的聚合酶选择性低，在埃博拉病毒爆发高峰期间看到了希望。目前，由于广谱性，瑞姆昔韦是一种有前景的COVID-19潜在疗法，针对几种nCoV的强大体外活性，包括SARS-CoV-2的EC50和EC90值分别为0.77μM和1.76μM。在具有MERS-CoV的小鼠肺部感染模型中，瑞姆昔韦预防肺出血并降低病毒肺滴度超过了对照组。
在单剂量和多剂量1期临床试验中评估了雷姆昔韦的安全性和药代动力学。静脉输注3毫克至225毫克的耐受性良好，没有任何肝或肾毒性的证据。Remdesivir在此剂量范围内显示出线性药代动力学，并且细胞内半衰期大于35小时。多剂量给药后，发生了可逆性天冬氨酸转氨酶和丙氨酸转氨酶升高。目前正在研究的剂量是单次200毫克负荷剂量，然后每天输注100毫克。目前不建议调整肝或肾，但对于估计肾小球滤过率低于30 mL / min的患者，不建议开始使用。
瑞德昔韦的第一个临床用途是用于治疗埃博拉病毒。但是，已经有雷姆昔韦用于COVID-19成功的病例报道。评估雷姆昔韦在轻至中度或重度COVID-19患者中的安全性和抗病毒活性临床试验正在进行（NCT04292899，NCT04292730， NCT04257656，NCT04252664，NCT04280705）。特别重要的是，美国国立卫生研究院（National Institutes of Health）赞助了一项自适应，随机，双盲，安慰剂对照试验，该试验将揭示瑞姆昔韦与支持治疗相比的有效性（NCT04280705）。由于预期会有随机对照试验的结果，可以考虑将这种药物用于治疗COVID-19。
从4月10日《新英格兰医学杂志》（NEJM）的报告和后续更新中获得的有关该药物功效的最新数据表明，该药物在对抗新型冠状病毒方面可能至少具有某些功效。研究显示，在对重度COVID-19病人进行的“同情使用”试验中，服用remdesivir的53例患者中有36例在一定程度上改善了临床症状，接受药物治疗的患者中有一半以上最终能够拔其氧气管。
值得注意的是，remdesivir目前尚未获得FDA批准，必须通过同情性用药（仅限18岁以下的儿童和孕妇），扩大使用范围或参加临床试验来获得。
Favipiravir（以前称为T-705）是嘌呤核苷酸favipiravir呋喃呋喃糖基5'-三磷酸的前药。活性剂抑制RNA聚合酶，停止病毒复制。法维拉韦的大多数临床前数据均来自其流感和埃博拉病毒活动；然而，该药物还表现出了对其他RNA病毒的广泛活性。在体外，在维罗E6细胞中，favipiravir对SARS-CoV-2的EC50为61.88μM/L。
基于感染适应症的类型，已经提出了各种给药方案。与埃博拉和SARS-CoV-2.相比，针对流感的favipiravir EC50值较低，可能导致剂量变化，应考虑在剂量范围较高的剂量治疗COVID-19.69（建议使用加药剂量（每12小时2400到3000 mg×2剂），然后维持剂量（每12小时1200 mg到1800 mg）。半衰期约为5小时。尽管高剂量方案的不良事件情况有限，但该药具有轻微的不良反应，并且总体耐受性良好。目前可通过以下途径获得Favipiravir：日本用于治疗流感，但在美国没有用于临床。
据报道有限的临床经验支持使用favipiravir用于COVID-19。在一项前瞻性，随机，多中心研究中，将favipiravir（n = 120）与Arbidol（n = 120）进行比较，以治疗中度和重度COVID-19感染。在中度感染患者中观察到了在第7天的临床恢复差异（71.4％的法维拉韦和55.9％的阿比多尔，P = 0.019）。在重度或重度和中度（合并）组中未观察到显着差异。这些数据支持用RCT进一步研究favipiravir治疗COVID-19的功效。
目前，在没有针对SARS-CoV-2的可靠治疗方法的情况下，COVID-19患者的护理基础仍然是支持性护理，从对行的的门诊治疗到全面的重症监护支持。然而，值得特别提及的3种辅助疗法是皮质类固醇，抗细胞因子或免疫调节剂以及免疫球蛋白疗法。
使用皮质类固醇的基本原理是减少宿主在肺部的炎症反应，后者可能导致急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征（ARDS）。但是，这种益处可能会被不良副作用所抵消，这包括延迟的病毒清除和增加的继发感染风险。尽管COVID-19中皮质类固醇的直接证据有限，但对其他病毒性肺炎的结局进行回顾是有指导意义的。SARS和MERS患者的观察性研究报告表明皮质类固醇与生存改善无相关性，但显示出病毒在呼吸道和血液清除延迟有关。还与高血糖，精神病和无血管坏死在内的高并发症发生率有关。此外，2019年对10项对6548例流感性肺炎患者进行的观察性研究的荟萃分析发现，皮质类固醇与死亡风险增加相关（风险比[RR]为1.75 [95％CI，1.3-2.4]；P <.001）和二次感染的风险高出2倍（RR，1.98 [95％CI，1.0-3.8]; P = .04 ）。尽管人们仍在争论ARDS和败血性休克中皮质类固醇的疗效，但Russell及其同事认为，最有可能从皮质类固醇中受益的是那些细菌性而非病毒感染患者。。最近对中国201例COVID-19患者进行的回顾性研究发现，对于罹患ARDS的患者，甲基强的松龙的治疗与死亡风险降低相关（类固醇激素占23/50 [46％]，而21/34 [62％] ；无；HR，0.38 [95％CI，0.20-0.72] .. 47。但是，作者指出，在该观察性研究中，可能存在偏差。。因此，皮质类固醇的潜在危害和尚未得到证实的益处提示，除非存在伴随的令人信服的指征，例如慢性阻塞性肺疾病恶化或难治性休克，否则不要在RCT之外的COVID-19患者中常规使用皮质类固醇。
针对关键炎症细胞因子或先天性免疫应答其他方面的单克隆抗体代表了COVID-19的另一类辅助疗法。使用它们的理由是，肺和其他器官的重要器官损伤的根本病理生理是由放大的免疫反应和细胞因子释放或“细胞因子风暴”引起的。79IL-6似乎是这种失调的关键驱动因素80基于中国早期病例系列的炎症反应。因此，针对IL-6的单克隆抗体理论上可以抑制这一过程并改善临床结果。单克隆抗体IL-6受体拮抗剂Tocilizumab被FDA批准用于嵌合抗原受体T细胞治疗后的RA和细胞因子释放综合征。有了这一经验，托西珠单抗已被用于一小批严重的COVID-19病例，并有成功的早期报道。21例COVID-19患者的报告显示，通过改善呼吸功能，快速退热和成功出院，对91％的患者接受400 mg托珠单抗治疗与临床改善相关，大多数患者仅接受1剂治疗。35缺乏比较组限制了对药物特异性作用的解释，因此在获得更严格的数据之前必须谨慎。中国正在对COVID-19严重肺炎的患者单独或联合使用几种托西珠单抗的随机对照试验（NCT04310228，ChiCTR200002976），该药物已纳入当前的中国国家治疗指南中。
Sarilumab是另一种批准用于RA的IL-6受体拮抗剂，正在一项针对重症COVID-19住院患者的多中心，双盲，2/3期临床试验中进行研究（NCT04315298）。临床试验中的其他单克隆抗体或免疫调节剂在中国或在美国可以扩展使用的药物包括贝伐单抗（bevacizumab，抗血管内皮生长因子药物；NCT04275414），芬戈莫德（fingolimod，批准用于多发性硬化的免疫调节剂；NCT04280588）和依库丽单抗（eculizumab，抗体抑制终末补体；NCT04288713）。
COVID-19的另一种潜在辅助治疗方法是使用恢复期血浆或超免疫免疫球蛋白（convalescent plasma or hyperimmune immunoglobulins）。这种治疗的理由是，康复患者的抗体可能有助于游离的病毒和感染细胞的免疫清除。有报道称恢复期血浆的报道或方案可作为SARS和MERS的二线抢救疗法（salvage therapy）。2009年对93名H1N1甲型危重患者进行了一项前瞻性观察研究，其中20名接受了恢复性血浆，证明了恢复性血浆与不接受会降低死亡率（20％比54.8％；P = .01）。
作为2015年系统评价的一部分，Mair-Jenkins及其同事86对8项观察性研究进行了事后荟萃分析，其中包括714例非典或严重流感。尽管研究质量通常较低且有偏见风险，但给予恢复性血浆和超免疫性免疫球蛋白可降低死亡率（几率，0.25 [95％CI，0.14-0.45]；I2 == 0％），危害相对较小。
从理论上讲，当病毒血症达到高峰且尚未发生主要的免疫反应时，这种疗法的益处将主要在感染的前7至10天之内产生。尽管目前的市售免疫球蛋白制剂可能缺乏针对SARS-CoV-2的保护性抗体，但随着全球COVID-19康复患者的增加，这种方法值得进一步的安全性和有效性试验。的确，最近发表了中国首例报道的5例用恢复期血浆治疗的COVID-19危重病人的非对照病例系列。此外，中国武汉的3例COVID-19病人的病例系列在2000年接受了静脉免疫球蛋白的治疗。最近公布了5天剂量为0.3至0.5 g / kg / d的剂量。
2020年3月24日，FDA发布了指导原则，要求紧急研究新药的应用并筛选COVID-19康复血浆的捐赠者。早期的预印本报告还描述了针对共同表位的人单克隆抗体的临床前开发，以阻断SARS-COV-2（和SARS-CoV）感染。
预防这种病毒未来爆发的最有效的长期策略是开发具有保护性免疫力的疫苗。但是，在广泛使用疫苗之前至少需要12到18个月的时间。对SARS-CoV-2疫苗研究的全面综述不在本综述范围内。
除提及的少数临床试验外，已发表的临床治疗经验主要由描述性报告和来自中国及其他在大流行早期受到影响的国家的病例系列组成。因此，鉴于存在混淆和选择偏差以及人口统计，测试和治疗方法的变化，必须谨慎解释包括病死率的结果。表2总结了早期报告的COVID-19病例系列的临床严重性，并发症，治疗和临床结果。
当前疾病控制与预防中心关于COVID-19患者临床护理的指南（截至2020年3月7日）强调指出，尚无针对COVID-19的特异性治疗方法，并强调推荐的感染疾病控制与预防中心的指南特别提到，除非有其他原因，否则应避免使用皮质类固醇。通过富有同情心的使用或正在进行的临床试验，可以选择研究性治疗药物，特别是瑞昔地韦。
同样，当前的世界卫生组织（WHO）临床管理指南文件（截至2020年3月13日）指出“目前没有证据为确诊COVID-19的患者推荐任何特定的抗COVID-19治疗。”
指南强调了基于疾病严重程度的支持治疗的作用，从对轻度疾病的对症治疗到对ARDS的循证通气管理，以及对重症患者的细菌感染和败血症的早期识别和治疗。他们建议“在临床试验之外不要常规给予全身性皮质类固醇激素治疗病毒性肺炎”，并指出“研究性抗COVID-19疗法应仅在批准的随机对照试验中使用。”在这方面，世卫组织最近宣布了一项计划，即启动一项名为SOLIDARITY的全球“大型试验”，该试验具有务实的试验设计，根据当地药物的可用性，该试验将已确诊的病例随机分为标准护理或4种积极治疗组中的1种（雷姆昔韦，氯喹或羟氯喹，洛匹那韦/利托那韦，或洛匹那韦/利托那韦加干扰素-β）。
下面为临床医生回答了有关COVID-19患者临床管理的常见问题：
1.是否已有确切证据表明有药物可以改善COVID-19患者的预后？
目前，尚无明确证明可改善COVID-19患者预后的药物。在观察性研究或小型非随机研究中，许多药物已证明对SARS-CoV-2病毒具有体外活性或潜在的临床益处。目前正在招募足够有能力的随机临床试验，以建立这些可能有效疗法的临床试验证据。
2.对于COVID-19的严重症状的患者，是否应用羟氯喹和/或阿奇霉素？
据报道，羟氯喹和阿奇霉素对COVID-19患者的临床益处来自媒体报道或少数参与者（<100名患者）的非随机试验。有或没有阿奇霉素的羟氯喹的益处已被非常有限地记录，特别是在重症患者。尽管这些药物单独或联合使用可能有效，但在广泛地使用这些治疗方法之前，需要通过随机临床试验来确定这些效果。
3.老年患者和那些因COVID-19患有严重疾病的高风险患者应该停止ARBs / ACE抑制剂吗？
主要机构和学会，包括疾病控制和预防中心，美国心脏协会，美国心力衰竭学会和美国心脏病学会，建议对已经为其他适应症正在服用的所有患者继续使用ACE抑制剂或ARB药物。目前，尚无人类证据表明使用这些药物与增加COVID-19风险或疾病严重程度之间存在联系。
4.免疫调节药物（例如IL-6受体拮抗剂或皮质类固醇）在治疗COVID-19患者中起什么作用？
鉴于免疫应答在COVID-19并发症中起着重要作用，评估该疾病中的免疫调节药物（例如IL-6受体拮抗剂）的疗效的临床试验正在积极的开展。对于以炎症标志物明显升高为特征的“细胞因子风暴”患者，尽管这些药物会增加继发感染的风险，但在临床试验中最好考虑使用IL-6受体拮抗剂。皮质类固醇的作用仍存在争议，世界卫生组织的现行指南不建议使用皮质类固醇，除非存在其他伴随症状，例如慢性阻塞性肺疾病恶化或顽固性休克。但是，它们在重症COVID-19急性呼吸窘迫综合征患者中的作用应在临床试验中进一步研究。
许多试剂显示出对新型冠状病毒，包括SARS-CoV-2的体外活性。小分子数据库筛选确定了成千上万的潜在药物。在这些潜在药物中，已经提出了用于治疗多种其他疾病状态（例如，HIV和自身免疫性疾病）的几种改型药物，作为COVID-19的可能治疗选择。洛匹那韦/利托那韦和氯喹或羟氯喹是治疗COVID-19的最具临床证据的药物，无论是阳性还是阴性。迄今为止，可用的临床试验尚未证明这些药物中的任何一种具有明显效果。
6.是否有可用于治疗COVID-19的研究性药物？
Remdesivir可通过注册临床试验或申请紧急救助(emergency access)的方式给COVID-19感染的患者使用。在美国，有3项正在进行的临床试验， 它们根据疾病的严重程度（例如中度与严重感染）和研究设计（例如安慰剂对照）进行了区分。可通过扩展的访问程序（expanded access program）申请紧急救助, 无法获得临床试验的站点可以通过这种方式获得药物。同样，对孕妇和年龄在18岁以下且确诊COVID-19且疾病表现严重的儿童，可通过个人同情使用（compassionate use）获得这种药物。Favipiravir目前在美国尚不可使用。
7.如何确定COVID-19的患者是否需要特定治疗或仅应接受支持治疗？
如果病人符合标准，应优先考虑参加临床试验。如果无法做到这一点，对门诊稳定的患者或通过影像检查无氧气需求或肺炎迹象的患者则通常用支持治疗。有缺氧或肺炎迹象的患者，尤其是那些具有疾病进展风险因素（例如65岁以上，心脏或肺部合并症，免疫抑制）的患者，在讨论了低氧血症或肺炎的风险和益处后，可以考虑采用特定的COVID-19治疗患者并按照当地医院的治疗指导。
8.重新使用药物(repurposing medications，已批准治疗别的疾病）治疗COVID-19的局限性是什么？
已批准治疗别的疾病的药物的使用是基于这样的假设，即收益（体外/临床证据）超过相关风险（药物不良反应）。使用改用药物的局限性之一是这些药物容易引起急性毒性。这种急性毒性可能超过特定抗病毒药的尚不确定益处。联合疗法增强的毒性（例如心脏或肝脏毒性）会带来潜在的额外风险，并且需要进行密切风险与获益分析。总体而言，缺乏明显好处的证据可能不足以证明重新使用药物的风险。对于有药物毒性高风险的患者以及不良事件可能会阻止其进入研究试验的情况，这是最重要的问题。
ACE：血管紧张素转换酶；ARB:血管紧张素受体阻滞剂；COVID-19：冠状病毒病2019; SARS-CoV-2：严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2。
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