葡萄糖载体的工作机理与动态模型不是颜宁团队首先发现的，而是由Yan/Maloney发表在1993年《细胞》（1993,Cell 75:37 ) 和1995年《美国科学院院报》(1995, PNAS 92:5973)。颜宁团队在2014年《自然》发表的文章只字未提前人同样结论的文章。然而，事实胜于雄辩。让我们逐一解剖：
1.颜宁团队与Yan/Maloney研究的葡萄糖载体蛋白是同一家族，属于MFS family，亦称 uniporter-symporter-antiporter family，都是由12个穿膜螺旋构成。参见权威综述分类 Microbiol Mol Bio Rev. 1998, 62:1-34。在这个地球上，不论载体有多少家族，揭开葡萄糖载体机理模型的只有两家，而且研究的都是在同一家族，得出的结论也是同样的。就好比哺乳动物的血液循环系统，只有一个机理模型，因为都是由一个心脏和血管构成。同理，所有的葡萄糖载体只有一个机理模型，如果哪天某人发现了另一机理模型，那他就是在我们的研究基础上的再次突破。
2.葡萄糖载体工作模型与机理
葡萄糖分子以及其它糖分子如何进入细胞膜？喇叭口朝外-朝里转换模型是1966年从钠离子泵的工作原理推理出来的（Jardetzk，1966 ，Nature 211, 969-970)。然而，葡萄糖载体的工作模型是否真的与钠离子泵的工作模型一致，需要科学证明。就好比CFTR根据蛋白质二级结构判断不是离子通道，而是载体；而在1992年在《细胞》发表的论文用活体蛋白科学试验证明它就是个氯离子通道。葡萄糖载体到底是怎样把葡萄糖载入细胞，必须有试验证据证明才能确定。
Yan and Maloney 找到了与6磷酸葡萄糖分子在大小、形状、电荷都类似的探针：PCMBS 分子。根据逻辑推理，如果葡萄糖载体的工作机理与钠离子泵一致，那这个探针便可通过“半胱氨酸扫描”的方法测得：至少有一个区域，在这个区域里的半胱氨酸突变可以从细胞膜的两边被探针接触到；同时必须有至少另一个区域：在这个区域里的半胱氨酸突变只能从细胞膜的一边被探针接触到。我们用活体蛋白试验证明：葡萄糖载体蛋白的工作模型属于“喇叭口旋转一次带入一个葡萄糖分子”的工作机理，亦称“乒乓模型”，这与通道开关一次便有1000-1百万个底物进入的模型完全不同，而是与钠离子通道的工作原理一致。
颜宁团队2014年发表在《自然》的论文图5，看上去比Yan/Maloney 模型似乎复杂了一些，其实是一回事。就是来回都多了个中间型。在颜宁博士新闻直播上的截图可看出二者是一模一样的：
3.葡萄糖载体分子详细的动态模型
我们扩大了“半胱氨酸突变扫描”技术的应用范围，把一葡萄糖载体蛋白（uhpt)的氨基酸逐一突变。发现第VII螺旋最具代表性。根据探针扫描，我们得出了“螺旋轮”---葡萄糖载体详尽的动态模型。这个模型表明：葡萄糖载体蛋白在细胞膜里的部分分为三个区域（A、B、C）. 区域A和C，探针只能分别从细胞膜的一边接触到；而区域B，探针可以从细胞膜的两边穿过。该B区域的长度是17A（埃），就是葡萄糖分子与载体的结合部。这就像一个跷跷板，当喇叭口朝外时，细胞膜外面的葡萄糖分子进入到此区域，立刻引发载体分子的变形，变成喇叭口朝内，葡萄糖分子进入细胞。这是通过活的蛋白测出来的结果。而颜宁团队无法用活体蛋白任何方法测得活的蛋白是如何变形的，只能是靠结晶了的蛋白通过X光衍射解构然后推理出来其动态模型。
下面是图片比较：
4.Yan/Maloney 模型是最早的葡萄糖载体工作模型
在葡萄糖载体领域，Yan/Maloney 模型早被广泛接受。比如，Dr. Milton Saier, Jr. 在他长达34页的综述里给出Yan/Maloney的发现是该家族（颜宁团队与Yan/Maloney 研究的载体家族）“最详尽的动态模型”，英文原话： “The best characterized members of the family are UhpT and GlpT, both of E. coli, for which detailed topological models have been presented (29, 90, 91). 其中第90，91就是我们分别发表的《细胞》与《美国科学院院报》论文。我们的试验是用活体蛋白做出来的，虽然其方法是我们自己首创专门用于探索载体蛋白的工作机理，然而，其结果是任何实验室都可以重复的。到目前为止，还没有任何报道批评过我们的论文，更不存在否定我们的结论，包括颜宁团队在《自然》发表的结论也跟我们的结论完全一致。
以上的内容，润涛阎在旧作里谈论过。今天介绍的是颜宁博士忽悠了她论文审稿人的第五个事实：
5.到底颜宁团队通过X光衍射结晶蛋白能否推理出动态工作模型？
我们通过逻辑判断可以得出：葡萄糖载体的工作模型只能靠研究活体蛋白而得出，通过结晶了的不动的蛋白无法推理出其动态模型。这从颜宁团队在2012年发表在《自然》杂志的论文所证实： "Crystal structure of a bacterial homologue of glucose transporters GLUT1–4. 2012，Nature, 490:361".
在这篇论文题目里，我们得知，其研究对象就是人体葡萄糖载体在细菌细胞的“同系物”homologue，用文科生的说法就类似于“双胞胎”。在该论文里，通过X-光衍射得出了该葡萄糖载体的结构图。然而，并没有从解构过程中推理出动态的工作模型。
然而，在一年多后投给《自然》的论文里，颜宁团队解构了同一个蛋白在人体的“同系物”，用同样的方法，得出的结构也一样，最大的不同是：推理出来了动态的工作模型。此论文的题目是：“Crystal structure of the human glucose transporter GLUT1”不仅内容一样，得出的结论一样，就是题目也一样，研究的是同一个蛋白的“同系物”。可2012年的研究表明：通过解构结晶了的蛋白没推理出其动态工作模型，2014年的研究表明：通过解构结晶了的蛋白推理出来了其动态工作模型。
是否能推理出动态的工作模型，可不是小事，因为它揭开了“半个世纪之谜”啊。这么重要的大事，为何在2012年的论文里就没有呢？如果这是纯粹的科学问题，那在2014年发表的论文里应该给出为何在2012年的论文里就没有推理出动态工作模型的解释。不给出解释，必然有隐情，那必然已经超出了科学范围了。
那我们就有必要探讨：“在这两篇论文期间发生了什么？”
在2012年颜宁团队发表论文时，约翰霍普金斯大学的 Peter Maloney 教授还活着。
如果通过X光衍射的方法给结晶蛋白解构便可推理出葡萄糖载体的动态工作模型，那在2012年的论文发表前，颜宁团队就推理出来了葡萄糖载体的动态工作模型。只是不能发表出来，因为Peter Maloney教授看到颜宁团队发表了的葡萄糖载体动态工作模型跟Yan/Maloney 模型一模一样，那就导致Peter给《自然》杂志写信讨还公道的结果。害怕此事发生，颜宁团队在论文参考文献里就必须给出 Yan/Maloney 发表了的论文。那就等于颜宁团队用不同的方法验证了Yan/Maloney模型的正确性。如果这么做，颜宁团队觉得吃亏，所以，就忍痛割爱干脆不发表这个模型了。
如果上述逻辑推理与事实不符，那就表明通过晶体解构无法推理出葡萄糖载体的动态工作模型，那2014年发表的结论就是照抄剽窃了 Yan/Maloney 模型的知识产权。
那到底二者哪一个是真的？颜宁博士能否给个解释？
站在颜宁团队的立场来辩护，唯一的解释是：颜宁团队在2012年发表论文时没想到“破解半个世纪之谜”（颜宁博士的自评价）这一重大发现---推理出葡萄糖载体的工作模型，而是在第二篇《自然》论文的研究阶段突然间想到了这一重大课题，也就推理出来了其工作模型。
从科学上讲，此说法是站不住脚的。因为这就涉及到颜宁团队在清华大学时能否看到 Yan/Maloney 发表的模型。根据国内网友提供的资料，润涛阎早期的预测：“由于防火墙的原因，颜宁团队在国内无法读到《细胞》和《美国科学院院报》文章”是错的，在国内能读到PUBMED上所有的论文。而且颜宁团队发表在《自然》的文章参考文献里基本上都是国际刊物发表的文章，表明颜宁团队在研究葡萄糖载体的那一刻就读过Yan/Maloney 模型，只要智商不是只有80的天生低能儿，那他就一定想到根据自己的解构结果推理一下此方法得出的结论是否与 Yan/Maloney 模型一致，毕竟研究的对象属于同一载体家族，揭开的是同一世纪之谜，而研究方法不同。如果结论不一致，那就推翻了 Yan/Maloney 模型，意义同样重大，甚至更重大，就没有不揭开谜底的道理。
事实是：约翰霍普金斯大学的Peter Maloney 教授去世于2013年12月12日，颜宁团队第二篇《自然》论文寄给杂志时是Maloney教授去世后。颜宁博士第二个可能的解释是：这是巧合，因为颜宁博士从未在约翰霍普金斯学习工作过，不会了解Maloney教授的身体状况。这解释是否与事实相符？我们只看事实，那就是：在Maloney教授活着身体健康的2012年，颜宁团队发表的文章没有推理出葡萄糖载体的工作模型，对工作模型只字未提。只是在Maloney教授去世后，颜宁团队用同样的方法解构了同一蛋白的“同系物”便得出了工作模型，而且与 Yan/Maloney 模型一模一样。这一现象被网上看不惯“害怕洋人，只对自己人下手”的网名“淡黄柳”给予了严厉谴责。他谴责的对象可不是颜宁博士，而是润涛阎。本来润涛阎一直给颜宁女同胞留着面子，看到“淡黄柳”颠倒黑白指鹿为马的帖子，润涛阎才决定把真相写出来，让读者清楚到底谁害怕洋人、只对自己人下手。
网上有“爱国同胞”指鹿为马，站在颜宁博士一方，理由是：站在颜宁一方就等于站在中国政府一方。这假设是错的。中国政府绝不会愿意付巨资资助这类欺骗政府欺骗人民大众的所谓的“破半个世纪之谜”的旗舰级科学家。不信？哪位网友把我这篇文章发给清华大学领导层，看看他们会不会罔顾事实而为颜宁团队辩护。
在全国直播的电视专题节目上，颜宁博士对她的一位学生公开羞辱，说那位学生如果不退出“破解半个世纪之谜”（而事实上葡萄糖载体如何把葡萄糖载入细胞是远超过一个世纪了的疑问，属于世纪之谜。而颜宁博士自降身价，意思是说：X光解构有半个世纪了，而只有通过X光衍射得出的结论才算数，暗示她读过润涛阎的论文，但不算数）重大发现的研究课题，便是2014年发表在《自然》论文的第一作者。她的意思是那位学生对该研究的重要性没看到，等于目光短浅。而在润涛阎看来，那位学生明白“正义从不缺席，只是时间早与迟”的道理，没被眼前的名利所迷惑，而做出了宁肯退出来去它处谋生也不参与此项“研究”的决定。当然也有另一可能：该学生通过翻墙读过润涛阎的文章，了解润涛阎的为人，便不愿意“专对同胞下手”宁肯放弃在科学方面的前程。道理很简单：就差几个月的时间就成为“破解半个世纪之谜”的论文第一作者，如果不是有被揭穿的忧虑，清华大学的博士生不能判断出此论文的重要性，是不合常理的。总有一天，被颜宁博士在电视上公开羞辱过的那位学生会讲出真相。
Maloney教授在2013年夏天身体感觉不适，最后确诊得了胰腺癌。这是“癌症之王”，只有几个月的存活时间。
润涛阎讲一个非洲大草原上的故事：
草原上有一头狮子。她看到了早已离开此领域二十多年、在水边优哉游哉的一头老水牛，便想吃掉这头牛。有一个障碍：在此狮眼中有一老虎，是这头牛的保护者也是利益共同体。要等到这老虎死去才能吃掉这头牛。问题是：此狮从未到过该老虎所在的虎山。然而，有一种可能：这狮子并非想过要吃掉这头水牛的事，而是身后有一公狮出谋划策，这一公狮在虎山待过，时时刻刻打探着这老虎的身体状况。“虎视眈眈”这个成语在此不适用，可也没有“狮视眈眈”这个词可以借用。其战略眼光和“恰似猛虎卧荒丘，潜伏爪牙忍受”的耐心还是值得称赞的。润涛阎这头水牛善良的一面你可以利用，然而，你我都没想到水牛也会在网上被狮子的拥趸们激怒。
真理越辩越明。我们有的是时间。因为正义从不缺席，过去不会，现在不会，未来也不会。科学家搞的是科学，那就是求真。享受求真的乐趣，是科学家的本能。如果把三十六计带入科学领域，那是对科学的亵渎。想玩“老虎不在了便可吃掉水牛”的把戏，又前后自相矛盾，被揭穿是早晚的事。想当狐狸就无法不露出尾巴，何况这么大的漏洞，能骗得过润涛阎？你我搞的是同一家族的葡萄糖载体蛋白，这你无法重新定义；你我搞出来的结论是一致的。如果不一致，那你一定引用我的论文而把我彻底批倒批臭。你不能今天用另一方法证明了牛顿二项式，你就指着黑板上的公式对小学生说那是你首先推理出来的。哪怕你的审稿小圈子里的科学家们，迟早也会弄明白你在2012年的论文里推理不出来而在一年多后就推理出来了葡萄糖载体工作模型的合理解释：与Peter Maloney 教授是否在世吻合。
因为在逻辑学领域，最害怕的便是自己前后互打嘴巴。你给不出到底“通过X光衍射膜晶体蛋白能否推理出其动态工作模型”的准确结论，因为你自相矛盾。前后不一，必有隐情。你颜宁博士说我是碰瓷，那你说说你前后两篇文章对同一蛋白的homologue解构的方法与蛋白结构都是一样的，为何在Maloney教授活着时你就推理不出来其动态工作模型，为何他一去世你就推理出来了？
最后，认识颜宁博士半路退席的那位学生的国内读者，请转达润涛阎对此学生的钦佩之意。历史会站在此学生一边。在名利面前坚持公正原则，是我对此学生半路退出的判断。当然，润涛阎对此只是判断，未必是事实。假如是事实，那历史会给该学生机会以还原被颜宁博士在电视上公开羞辱半路退出的真正原因：不是学生目光短浅看不到这一“研究论文”的价值；而是人家看得远，毕竟公道自在人心。你可以糊弄所有的人一时，也可以糊弄一部分人永远，但你无法糊弄所有的人永远。
这精彩故事会在未来被搬上银幕的，告诉后人当代所谓的旗舰级科学家是如何把三十六计用于科学领域成功忽悠了西方科学家们的。
网上那些判断中国政府会站在颜宁一边的，才是不懂政治为何物者。当权的人最恐惧的是自己被聪明人玩弄与欺骗，浪费政府的经费倒是其次。这与谁当权无关，与阎颜二人现在都在美国也都是华人无关。
|
