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他是小颜的知音

(2019-05-22 17:15:00) 下一个

他是小颜的知音

在我众多的护颜文中,有一篇是《小颜登顶的人梯》,该文实际上是Mike M. Mueckler和Paul W. Hruz的一篇综述的摘要,在那篇文里,他两详细地介绍了一直到2009年那些对研究人类葡萄糖转运体一号(GLUT1)做出了重要贡献的人,就是小Yan踩过的人梯。他们在文的最后说:

 "虽然目前的关于GLUT1的结构/功能关系,包括图中(原文图三)显示的GLUT蛋白三级结构的模型的研究工作让人有很不错的印象,但所有的知识体系都仍然是推测性的。结构的最终确认必须等待技术进步,这些技术包括能让“促进转运蛋白”结晶和/或能纯化足够的功能蛋白用以在溶液状态进行结构分析。"

这个说明他们知道用他们当时的方法,包括大Yan所用的标准半胱氨酸突变扫描法也无法解决人们对GLUT1的结构和机理的不全面的认识,因此对技术进步及应用这些技术包括小Yan所用的 “促进转运蛋白”结晶术充满着期待,这个足以说明了小Yan工作的重要性。

如果这个还不能让城里的人明白的话,请看Mike M. Mueckler在当年的另外一篇题为《21世纪之葡萄糖运载体》综述里中关于GLUT1的一段语重心长的话是怎么说的:

Glucose transporters in the 21st Century 

. 2010 Feb; 298(2): E141–E145. 

“Glut1

Glut1 is undoubtedly one of the most intensively studied of all membrane transport proteins. The structure, mechanism, and kinetics of transport via this protein have been the subject of many hundreds of studies conducted over the past several decades (4). Despite this attention, we still know little of the precise three-dimensional structure of Glut1 and very little concerning how this protein transports sugars across lipid bilayer membranes (30). Although the crystal structures of three bacterial members of the MFS have been published (11548), these data are of little value in elucidating the structure of Glut proteins at the atomic level because of the lack of sequence similarity among different families that comprise the MFS (24). It is therefore imperative to obtain high-resolution crystal structures of glucose transporters in different conformational states if we are to understand their mechanism of action.

Of what value would knowledge of the structure and mechanism of Glut1 be? First, Glut1 catalyzes the rate-limiting step in supplying cells of the central nervous system with glucose, an essential fuel for these cells. The ability to acutely upregulate Glut1 activity might be a very useful strategy to counter the effect of strokes due to arterial blockage as well as the damage that occurs to cardiomyocytes during cardiac infarction (50). Although many more examples could be mentioned, a second and inverse application reflects the observation that Glut1 is frequently upregulated during oncogenesis in many different tissue types (13), a process that is probably essential for tumors to grow beyond a size limited by their glycolytic capacity (the Warburg effect). The rational design of isoform-specific inhibitors of glucose transport is of obvious interest in this regard.“

Glut1

Glut1无疑是所有膜转运蛋白研究最深入的一个。对该蛋白质的结构,机理和转运动力学的探讨是过去几十年中进行的数百项研究课题的主题(4)。尽管有这多关注,我们仍然对Glut1的精确三维结构所知无几,同样,我们对这个蛋白质如何通过脂质双层膜转运糖一样知之甚少(30)尽管细菌中的三个MFS的成员的晶体结构已经发表(1,15,48),但由于MFS不同家族之间缺乏序列相似性,这些数据对在原子水平阐明Glut蛋白结构没什么价值(24)。因此,如果我们想要了解它的作用机理,就必须获得处于不同构象状态的葡萄糖转运蛋白的高分辨率晶体结构。 那么用这种方法得到Glut1的结构和机理有什么价值呢?首先,Glut1是向中枢神经系统细胞供应葡萄糖的限速步骤,而葡萄糖是这些细胞的必需燃料。此外,能够快速上调Glut1活性可能是一种对付由于动脉阻塞引起的中风的影响以及心肌梗塞期间心肌细胞发生的损伤非常有用的策略(50)。虽然可以提到更多的例子,但这种晶体结构和机理的第二个反向应用体现在Glut1的表达在许多不同组织类型的肿瘤发生过程中经常被上调的观察结果上(13),因而这个(GLUT1表达上调)过程可能是肿瘤生长超过其糖酵解能力限制的过程所必需的(Warburg效应)。人们对合理设计异构体特异性葡萄糖转运抑制剂在这方面应用的兴趣是显而易见的。“ 

免费全文链接:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2822486/

查了一下,这位牛人现不仅依然在世,而且还活跃在大名鼎鼎的Wash U School of Medicine (圣路易的华盛顿大学医学院),是细胞生物和生理学教授。当时迫切期盼着小Yan的发现的人肯定不只他一个,应该是从事该主题研究的大多数科学家。在这种情形下,小Yan搞出结构和机理送到《自然》杂志,他们不收才是傻子呢!想想,如果他们不收,小Yan会不会立马送到他们的竞争对手《科学》杂志呢?真的是这样,将这么重要的文章拱手相让给对手,谁是小编谁就是严重的失职。

如果穆教授看到了文学城里的这场辩论他会怎么说呢?会不会是:Are you guys nuts?

圣路易的华盛顿大学医学院细胞生物和生理学教授穆教授。他在这方面应该是屈指可数的专家之一,他最让我佩服的是不满足于现状,能看到当时自己和同事的不足。这样的人才有进步的方向和动力。

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评论
Fanreninus 回复 悄悄话 回复 '雨女' 的评论 : 肯定会说:are you guys nuts? :)
雨女 回复 悄悄话 你给伊写封信。告诉他我们正在为一些与他的研究相关的问题进行讨论。请他说几句。看伊说什么?
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