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爱克斯光晶体像

(2019-05-21 20:23:41) 下一个

爱克斯光晶体像 (初稿错别字待改)

城里这段时间掀起了科学讨论的高潮,都是因为小Yan用了一种叫做X-光晶体成像技术揭开了葡萄糖转运体的面纱,看见了这个在细胞膜上把维持细胞代谢乃至人的生命的葡萄糖从细胞外运到细胞内的运载体,这个很重要是因为葡萄糖是细胞能够正常的工作所需要的能量。虽然人们已经知道这个运载体的存在很长时间了,但是直到小颜把它的结构成功的拍摄到之前,人们一直在用各种各样的方法去了解该蛋白的结构和工作原理,就是城里人所说的机理。

葡萄糖运载体有好几个,小Yan最早破解的一个是老大,叫GLUT1 (glucose transporter 1),这个除了维持全身细胞平时的糖欲外,对脑部的神经元更为重要,脑部就像一个贪吃糖果的孩子,消耗占全身差不多40%的葡萄糖,用来思考问题,做梦,出歪点子,写博,吵架等等,所以代谢比较高。此外红细胞上这个蛋白的表达也很高,这样能保证红细胞的正常形态和功能,好为我们运氧排炭。此外,很多癌症细胞上的GLUT1表达很高,这是因为这些细胞生长分裂比较快,需要大量的能量供应,所以有些人想通过封堵GLUT1来切断癌细胞的能供,达到治癌的目的。

需要指出的是这个和吃多少糖分没有关系,因为体内的糖的多少和吃的糖关系不大,因为我们的胰岛素和一些其它的东西把我们的糖水平的调节很精确的范围内,所以,治癌的控糖的关键在分子水平而不是在我们吃多少碳水化合物,顺便给大家科普一下这个问题,免得大家被城里的misinformation误导。糖吃太多虽然不好,但含碳水化合物的食品并不是致癌的食物,不然中国人都会患上癌症的。

好了罗嗦了半天,言归正传,谈谈爱克斯光晶体像是个什么东东。爱克斯光晶体像就是通过对一种物质的晶体进行X-光照射,捕获经过晶体后的衍射光,来取得其中的各个原子的朦朦胧胧的电子云图,再根据电子云图来重建蛋白的三维结构。

为什么要用X-光呢?这是因为X-光的波长和原子和其间的距离的大小差不多,这样它就能被晶体中的原子上的电子折射形成二次球面波。这些二次球面波有的相互抵消,有的则相互叠加,形成特有的波形 (diffraction pattern),这些光波可以用一个检测器接收,形成错落有致的光点,这些光点的大小和分布和这些光波的一些特性(波长,波幅,相互之间的距离等)有关,而这些特性又和该蛋白中的原子的电子的大小,距离和排列有关,因此这些波长的参数后,就可以通过一个叫Bragg氏公式解出该蛋白的电子云图(electron density map),根据这个电子云图又可以看见里面原子的密度,大小,相互之间的距离,有了这些以后,就可以得出一个三级的原子组成结构 (atomic model)。

X-光分子晶体成像示意图 (结构和功能一样不能少,看不见结构就像是在YY,看见结构才是ML)

但是X-光拍摄结构的时候不是很精确,要很多的同一分子并排有序地排排坐,才能得到足够强或者足够多的信号,这就需要将这种分子做成晶体,因为在晶体结构中高度纯化的一种分子就会成千上万的排在一起形成有序的结晶,譬如盐就是氯化钠的结晶。蛋白结晶也是这个原理,只不过得到蛋白结晶比盐要难很多。结晶的主要原理是让蛋白高度饱和超过了可溶的范围而形成结晶,但是并不是随便怎么饱和就可以结晶的,想形成结晶还要溶剂的各种条件适合晶体的形成,这个往往要经过无数次调试才能成功,所以做晶体是件很难的工作,甚至比用野路子做突变还要难。

一旦晶体形成后,就可以放在X-光下城像,现在的X-光装置很高级,不仅能够照晶体,而且需要的时间比原始的机器要短很多,而且可以喷出液氮保持晶体的低温,这样就避免X-光对晶体的破坏,可以持续足够的时间,得到高质量的图像。

很多的分子有序排列形成晶体

有了图像以后,科学家还要用电脑来分析,具体就是用根据Bragg定律制作的软体,来计算并画出电子图,在此基础上再得到该蛋白的三维结构。

得到一个蛋白的晶体结构对了解该蛋白的功能是至关重要的,因为看见这个蛋白长得什么样子,就知道它门在细胞内是怎么样存在的,如果是细胞骨架,就可以知道它门是怎么链接在一起的,是酶的话就可以知道它的催化中心在那里,是传导信号的蛋白就知道它门是怎么和上下的其它蛋白相互之间传递信号的,是运载体就知道它门是如何运载Cargo的。

在做晶体的时候,还可以加上能够和蛋白结合的小分子,这些小分子可以是蛋白(酶)的抑制剂,蛋白(运载体)的Cargo,譬如说GLUT1的Cargo葡萄糖,加入这些东西不仅有利于晶体的形成,还可以根据结合的位置来更好的了解这些蛋白的功能,此外还可以用这些信息来指导合成新的抑制剂或者促进剂,作为药用。

从这个可见,晶体结构的研究得到的信息远远超过单纯的一尊雕像,而是根据它可以进一步推测导它是怎么在运动甚至舞蹈的,由于这个原因,蛋白的晶体结构研究历来都很受重视,不仅文章可以发表在高大上的杂志,还有很大的概率去得炸药大亨诺老头的奖。说不定哪一天小Yan能够因发现GLUT1或者其它重要蛋白的结构而得奖的,如果那样可能也不止她一个人,那么另外一个人会是谁呢? 会不会也姓Yan就不得而知了,不过如果你用心看了我的系列文章的话应该知道会不会是的。不管是谁,都不会是黄阿哥,但是得奖不得奖做人或者做科学家都要有黄阿哥这样的心胸,那就是为其他人得奖而做白日梦。

因用X-光晶体技术做结构和机理而获奖诺贝尔奖的科学家们

根据酶的三维结构可以更好的设计该酶的抑制剂,因为可以看见该把该药放在什么地方才能既有效有特异地去抑制该酶。同时很多酶在用药后会发生突变,有了这些结构信息就会设计更好的能够克服耐受性的药物。

 

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评论
豆青 回复 悄悄话 回复 '雨女' 的评论 : 不知道他是用什么软件打字的!
回复 '豆青' 的评论 : "衍”,为什么连这个字都不让呢?
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用iPad,应该不会有什么问题。
Fanreninus 回复 悄悄话 回复 '雨女' 的评论 : 不知道他是用什么软件打字的!
雨女 回复 悄悄话 回复 '豆青' 的评论 : "衍”,为什么连这个字都不让呢?
豆青 回复 悄悄话 回复 'Fanreninus' 的评论 : 写得已经很专业了,另外喜欢您的其他博文,只是过去没有留言。就是这个字,在此不再输入,也许还是????。
Fanreninus 回复 悄悄话 回复 '豆青' 的评论 : 你是内行吧?我自己没有干过这个,只是需要用这方面的信息而经常耳闻目染,道听途说得来的。
Fanreninus 回复 悄悄话 回复 '豆青' 的评论 : 谢谢,你说的是对的,我该提一下那个phase是什么意思的。你那些问号是衍射的“衍”字吗?
豆青 回复 悄悄话 不让输入这个中文字? 我的问题。
豆青 回复 悄悄话 ????=????
豆青 回复 悄悄话 好科普文章!稍微补充一点,晶体结构解析还有一个天生的困难,就是晶体学者常常说的“相问题” (phase problem,)或者说,探测器记录的X-ray ????射斑点仅仅包含部分晶体结构信息,换句话说,损失了部分结构信息。但借助计算机,人们可以从部分提取的信息“猜测”损失的部分,就是所谓的solution and refinement. 不容易就是了。
Fanreninus 回复 悄悄话 回复 '老泉' 的评论 : 他的野路子也是人家的家路子,很多人都用过,包括那个做GLUT1的人,可是人家却更有自知之明,说出那些野路子的局限性,和需要用X-光晶体城像才能进一步的弄清其结构,如果他有人家这样的胸怀岂不是让我佩服地五体投地,有不至于这么猛发弹了。
Fanreninus 回复 悄悄话 回复 '雨女' 的评论 :

这叫喇叭口里故事多!

“我的理解是,老阎认为颜宁之所以开始来做这个结构,是因为看到了润涛阎的文章后受到启发。选了一个不同的蛋白,走晶体结构之路来证明葡萄糖转运机理。

结果出来一样。老严认为,既然这样,那颜宁就应该在文章里多说一句话。润涛阎用别其他方法发现了葡萄糖的转运机理。而我们用结晶结构方法进一步证明了,润涛阎的葡萄糖转运机理是正确的。”
讲这话,本身就不科学,他怎么知道事情的原委是这样的呢?再说那个alternating access的转运机理是一个很主流的机理,很多人在他前后都提过的呀!

“老阎还认为,如果不借鉴他的机理,晶体结构没有办法证明。因为晶体结构是静态的。老阎的是动态的。”
这么说是不知道可以从晶体结构中能够得到更多的信息,而且她们也做了不少机理实验的。

“你第一篇证明,颜宁不需要踩润涛阎的大肩膀就可以。第二篇说喇叭口不是老阎首创。第三篇,第四篇。。。略过。这一篇,还没时间读。你知道这些团毛线看着好累呀。”
哈哈,因为证据太多,一次讲不完,你要耐心地一篇一篇的看,不然,我又要写一篇博文来总结前面的几篇了,要不要呀?

我等看老阎还击。你也省点子弹。免得都用完了。再说,你也得需要时间过日子啊。哈哈。。
“我的子弹多着呢,你不用操心,也不用担心我过日子。我是吃LP软饭的!”
老泉 回复 悄悄话 好科普。对大分子结构,拿到好晶体是一关键。其实七十年代就用X光衍射,电子衍射加机算机模拟改决了不少大分子结构问题。但是对于拿不到好晶体的分子,结构问题仍然存在。老阎九十年代不用X光,因为对他的研究体糸有更多困难,他就走了野路子。
雨女 回复 悄悄话 一个喇叭口,7篇啊。

我的理解是,老阎认为颜宁之所以开始来做这个结构,是因为看到了润涛阎的文章后受到启发。选了一个不同的蛋白,走晶体结构之路来证明葡萄糖转运机理。结果出来一样。老严认为,既然这样,那颜宁就应该在文章里多说一句话。润涛阎用别其他方法发现了葡萄糖的转运机理。而我们用结晶结构方法进一步证明了,润涛阎的葡萄糖转运机理是正确的。老阎还认为,如果不借鉴他的机理,晶体结构没有办法证明。因为晶体结构是静态的。老阎的是动态的。

你第一篇证明,颜宁不需要踩润涛阎的大肩膀就可以。第二篇说喇叭口不是老阎首创。第三篇,第四篇。。。略过。这一篇,还没时间读。你知道这些团毛线看着好累呀。

我等看老阎还击。你也省点子弹。免得都用完了。再说,你也得需要时间过日子啊。哈哈。。


Fanreninus 回复 悄悄话 回复 '其乐蓉蓉' 的评论 : 我最近觉得电大生在城里很受人欺负,所以想自学成才,专门来怼城里的和科学有关的misinformation!
其乐蓉蓉 回复 悄悄话 俺来看望俺家饭小包,快不认识咧,小包摇身一变成皇室科学家咧!!!嘻嘻嘻~
Fanreninus 回复 悄悄话 回复 'cowwoman' 的评论 : 谢谢了,黄阿妹!
Fanreninus 回复 悄悄话 回复 'georgegan' 的评论 : 我怕炸,不要!:)
cowwoman 回复 悄悄话 谢谢皇/黄阿哥科普。领受并转发。
georgegan 回复 悄悄话 黄阿哥应有潜力拿砸药奖,加油啊!
Fanreninus 回复 悄悄话 回复 'Jennifer2000' 的评论 : 没有什么的! :)
Jennifer2000 回复 悄悄话 高端学问。
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