我欲载之空言
北美时事历史纵横谈
文学城名博阎润涛先生发表了一篇博文，回忆了他二十多年前用生化手段研究葡萄糖分子转运器结构功能的旧事。遗憾的是，阎先生当年的科学突破，有点明珠暗投了，问世后没有得到应有的重视。而新生代美女科学家颜宁教授，在阎文问世二十多年后，用蛋白质晶体衍射技术，再次揭示了葡萄糖受体膜蛋白的结构，给她新近荣膺美国科学院院士的履历上增添浓厚一笔。有趣的是，颜院和阎师，殊途同归，互相印证，得到了相同的结果。
在文学城，有读者称阎博主为阎大师，或者阎老师，不过，“老”，“大”，好像阎博主都不喜欢，那我下文就简称他为阎师，单纯为了敲字方便起见。
有读者在评论中问，将来如果葡糖糖受体结构获得诺贝尔奖，颜院和阎师是否会携手领奖，成为华人科学界的佳话？
这个要我说，比较难。首先，葡萄糖膜转运分子的结构，固然是一个重大科学课题，但是纵观诺贝尔的历史，颜院使用的蛋白质晶体衍射技术，已经多次获奖，至今已觉不新鲜；阎颜研究的葡萄糖通道分子，虽然是臭名昭著难以解析的细胞膜蛋白，但是它的同源分子，离子通道蛋白结构，已被阐明并于2003年获得了诺贝尔奖，获奖者是洛克菲勒的Roderick MacKinnon。这样，葡萄糖通道的工作，就很难再凭借原创性而摘桂冠了。
是他解开了离子通道之谜
其次，即便是颜院夺魁，也不意味着能阎师能共享殊荣。科学界，是一个非常注重门阀派系的世界。阎师的导师PETER MALONEY， 虽然也是业界的成名人物，但是去世多年，想来学他门派的势力，在学术界的影响也势微了。两年前过世的华人生化学家钱永健，于2008年因为对绿色荧光蛋白的革新而获诺贝尔化学奖。其实，荧光蛋白基因的克隆，是一位叫Douglas Prasher的学者完成。很多人觉得他也应有实力染指诺奖。无奈此人科研运气不佳，申请科研经费失败，实验室关门，课题组散伙。在评奖的那一年，Douglas Prasher已离开科学界多年，在一个机场开大巴，当然也就不在评委考虑的视野之内了，不管他贡献有多大。
中学的钱永健就是学霸
话虽如此，一个领域的开拓者，在做出惊人成就后，多年来湮没于世不为人知，而后又因机缘巧合重新登顶并名垂青史的故事，也不是没有。
最著名的例子，就是有”遗传学之父“美誉的孟德尔，他是19世纪捷克一个修道院的神父，业余时间在修道院花园种豌豆玩，揭示了著名的生物遗传两大定律，但孟德尔并非当时科学界的主流人物，他的发现没人感兴趣。不过，这个人倒也是持之以恒，坚持把自己的发现写成论文发表，留下了一点历史记录。
孟德尔：一个种豌豆的人，遗传学之父
孟德尔去世多年之后，到了20世纪初，有三位大公无私的欧洲科学家，碰巧做了和孟德尔一模一样的试验，得出了一模一样的结论，他们在写论文时查阅文献，在故纸堆中发现了孟德尔的旧作，哎呀呀惊为天人，这就是著名的“孟德尔的再发现”，他们在孟德尔在去世多年后把他推上了“遗传学之父”的宝座。而这三位毫不利己专门利人的科学家，反而在科学史上默默无闻了。不信，哪怕是专业人员，你们有谁听到过DeVries, Correns and Tschermak的名号吗？
毫不利己专门利人的三位大师，湮没在历史的长河中
也许有人说，你举的例子已经年代久远，如今人心不古，甘把荣誉拱手让人的德行，再也没有了。其实也不尽然，我再举一个例子，大分子结构鉴定有一个重要手段，叫做“质谱技术”，这个技术在2002年得到诺贝尔化学奖。原理是, 用激光撞击蛋白质大分子，使之气化，并分裂成带电荷并且质量不等的碎片，被检测器收集分析，从而推算出大分子的质量结构。
这个奖的一个得主是日本44岁的田中耕一，消息传来，全球新闻界都围着几位日本的学术权威问，这位堪称日本骄傲的青年才俊是何方神圣？结果这些老爷子都是一脸懵逼：“田中耕一是谁，没听说过啊”！原来此人是一个典型的三无人员，无学位（无博士硕士学位）， 无职称（在公司多年不升职），无论文（多年科研生涯只有一篇文章，结果就是这一篇文章让他金榜题名），人生的最大乐趣就是做试验。
小职员也有春天：田中耕一
在阎文的评论中，有人提到田中耕一只有一篇文章就被诺贝尔奖委员会给“挖”出来了，可见苦心人天不负。但是，这种看法，未免太简单了。当年的田中耕一，英语不好，不写国际文章，很少出国开会。不过他还是在日本一个国内会议发了一个简报，提及了他的技术革新。而此时日本强大的科技翻译服务体系显示了威力，田中简报的英译被德国学者Franz Hillenkamp在一个偶然的机会中看到，颇受启发，依此改进了自己的技术，并发函要求合作。Franz Hillenkamp在此后的自己的一系列论文中，毫无保留慷慨大方地引用田中那本来影响度不高的作品。
当质谱技术被放到了诺贝尔评奖委员会的案头，评委们根据德国人的索引，顺藤摸瓜找到了田中耕一，认定质谱思想的“原创”，来自这个日本三无人员把蛋白质分子“气化”的革新。可以说，田中得到承认，除了他几十年如一日的钻研，也要归公于德国科学家Franz Hillenkamp的知恩图报大力引荐。但是这样一来，技术更完善，业界名头更响的德国人，却与诺奖失之交臂了。再联想到那三个“重新发现孟德尔”的科学家，我们也许得到一个结论：好人做不得。
和诺贝尔失之交臂的实诚人：Franz Hillenkamp
1993年的诺贝尔奖揭晓后，华人圈流传一个说法，“华人科学家周芷痛失本来名至实归的诺奖殊荣”，他们谈论的是这样一篇论文：
Chow, Louise T.; Gelinas, Richard E.; Broker, Thomas R.; Roberts, Richard J. (1977). "An amazing sequence arrangement at the 5′ ends of adenovirus 2 messenger RNA". Cell. 12 (1): 1–8. doi:10.1016/0092-8674(77)90180-5. PMID 902310.
这篇文章论证了真核生物染色体基因中有功能不明的冗余区段，需要一个复杂的生化过程将其切除，才能得到成熟有正常功能的基因片段，俗称”断裂基因“，奠定了1993年诺贝尔奖的基础。周芷（CHOW）作为首席作者，肯定居功至伟，不过，最后获奖的是排名最后的实验室老板ROBERTS RICHARD， 而不是她，这也是学术常规，华人也许感到遗憾，但谁也不能真正抗议什么。
做出诺奖水平的周芷，后来当选台湾中研院院士
这样的学术行规，有没有什么特例呢？也有，2004年诺贝尔生理奖获得者，女科学家LINDA BUCK， 她与当年的导师Richard Axel因为发现并鉴定了动物嗅觉受体而共享殊荣。据说，LINDA BUCK在老师的课题组做博士后的时间长达十年，这是珍贵如大熊猫的师徒分享殊荣的罕见例子。
Linda Buck & Richard Axel，师徒双双捧诺奖还
最后谈谈我理解的颜院和阎师科研工作的异同。阎师谦虚地称自己的研究手法为“野路子”，在我看来，他用的是正统的蛋白质工程 + 生化鉴定的手段。正如阎师文中所言，大分子结晶解析在那个年代太落后，远远不足以挑战膜蛋白，所以他采用的是一种类似“分子生物学侦探”手段，在浩如烟海的突变体生化数据中，依赖基本的生化机理和严密的逻辑分析，一点一点拼接出葡萄糖受体转运糖分子跨膜的基本原理。
换言之，阎师的工作，是用基因工程和生化手段，“间接”地推测出糖分子受体的结构，而颜院的蛋白质晶体衍射学，得益于这近些年来结晶和电脑水平的突飞猛进，达到了给跨膜蛋白直接“照相”的水准，那么说服力就比阎师强多了。毕竟，人人都能看懂颜院给分子拍的“照片”，而又有几个人能去深究阎师500突个变体，900张放射标记感光图背后所深藏的暴力逻辑美学呢？
纵观科技史，不管是技术的革新，还是领时代风骚的科学家，都是长江后浪推前浪，一代新人胜旧人。用蛋白突变来推导分子结构，和直接的蛋白质结晶照相相比，也许是野路子。但是多年来大放异彩斩获无数的蛋白结晶术，又何尝不面临着新生代的威胁，有成为昨日黄花的可能呢？ 因为在它之后，又出现了所谓“冷冻电镜”技术。
颜院的看家本领，是把蛋白质纯化出来，在溶液中浓缩并析出晶体以供分析。这个技术有两大缺点，第一，蛋白纯化不易，第二，蛋白晶体并非在其生理环境中存在。而伟大的冷冻电镜技术，是把整个体系囫囵吞枣一冻，然后用高能电子扫射，从而解出栩栩如生的照片。如果说蛋白晶体衍射是在照相馆中照静止大头像，那么冷冻电镜就是捕捉人在真实生活中的动态美照。这项技术，已与2017年荣膺诺贝尔奖，蛋白质晶体衍射的专家们，颜院们，恐怕是要坐不住了！
冷冻电镜
1993年，生物界出了两件大事，一个是阎师在《细胞》杂志发表了用“野路子”揭示的葡萄糖转运子结构（笑谈），突变了葡萄糖转运子蛋白所有的快五百个氨基酸，工作量虽然极大，但毕竟是几年的时间内完成；第二件大事，就是MICHAEL SMITH因发明蛋白质定点突变技术而获得当年度的诺贝尔化学奖。大家望文生义，就知道阎师制造五百突变的壮举，正是建立在MICHAEL SMITH发明的方法上。从中我们也可以看到生物技术发展之神速，MICHAEL SMITH的定点突变技术发明70年代，当时是汗牛充栋苦熬久战才能给分子引入一个突变体，而短短二十年后，阎师就能上百上百地给蛋白质制造突变，从而推导大分子结构了。
他的蛋白突变技术，不知道养活了多少代生物学家
人类为什么要闲着没事给天然蛋白分子引入突变？这就不能不谈到另一位科学大师鲍林。大家也也许知道非洲有一种镰刀型贫血症，在缺氧的时候，病人红细胞内的运氧机器，一种叫血红蛋白的分子就发生变形聚合，从而连带整个红血球扭曲成为镰刀型，造成溶血甚至死亡。这种机理是鲍林所揭示，后来有一位人称“分子医学之父”的Vernon Ingram，麻省理工学院教授，确定了这种不正常的血红蛋白是由于一个单一的氨基酸的不幸改变。
蛋白结构大师鲍林，晚年思想有点跑偏
正常血红蛋白，和非正常的镰刀血病血红蛋白，有一模一样的长度，差别就是那一个氨基酸的变化，那么这一个位点的变化，就必然是这个分子病的机理。不过，追求完美的人类，并不满足于这样的逻辑必然，他们认为，如果能在一个正常的血红蛋白中，人为地制造一个和病理蛋白一模一样的突变，而这个人造蛋白又能够重现镰刀细胞的病态，那才算是斩钉截铁毫无争议地证实了鲍林的科学假说。我们已经知道，人为制造蛋白突变的壮举，在70年代被MICHAEL SMITH实现了，这距离鲍林和Vernon Ingram的开拓性工作，又是20年。
在我的印象中，揭示镰刀细胞溶血症的分子机理这样的划时代发现，必得诺贝尔奖。可是一查资料，并非如此。这里面也许有一个啼笑皆非的原因，鲍林大师是科学史上数得着的天才人物，他两次获得诺贝尔奖，两次相隔才八年，而且两次都是独占。所以，当人们评估他的血红蛋白突变工作时，不免带上了有色眼镜，说总不能给你三次诺贝尔奖吧，还有别人巴巴地等着呢！这样一来，这个成就就被低估了，同时受连累的，还有Vernon Ingram， 他一辈子一次诺奖也没到手，可怜见的！
他奠定了分子遗传病的基础，应得诺贝尔奖，但是没有。
个鲍林还有一个趣闻，就是他晚年忽然不知何故性情大变，钻上了牛犄角尖儿，并无严格医学训练的鲍林，开始长篇大论论证大把大把吞维生素C能治疗癌症，到现在，他的那些理论和试验，都被证实由于设计不严谨而被推翻了，鲍林的VC治癌也成为了天才晚节不保误入歧途的一个例子，就好像钱学森耄耋之年之年忽然信仰特异功能。
不过，我看到现在还有文学城网友，把鲍林的VC治癌当成成功例证，去畅想什么用非主流医学攻破主流医学的话语权，非常令人不安。
扯得太远，相信大家从我对科技史的絮叨中，也看到了科学的发展滚滚向前势不可挡。从阎师1993年用生化手段推导葡萄糖受体结构，到颜院2012用晶体衍射直接阐明葡萄糖运载机制，中间间隔20年，期间膜蛋白受体结构的文章和进展，必然是如过江之鲫，数不胜数。我看到在阎文下评论的网友，有很多对颜院不引用阎师文章的遗漏，大有不以为然愤愤不平之态，这其实大可不必，毕竟隔行如隔山，高水准科技论文的篇幅有限，文献索引怎能要求面面俱到呢？
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这样看来，颜院没有引用阎师的论文是说不过去的。这是ethics问题,和能否得诺奖无关。
这样看来，颜院没有引用阎师的论文是说不过去的。这是ethics问题,和能否得诺奖无关。
不过膜蛋白这种复杂的大分子结构， 讲一个简洁的精彩故事不容易。Roderick MacKinnon的钾离子通道故事中就有漏洞。比较一下上面颜院照片中的示意图和阎师博文中给出的葡萄糖通道示意图， 觉得阎师的图好一些， 体现了膜内膜外碗口碗底动态变化；而颜院的图显粗糙，通道那两坨是电镜下冻的冰吗? 开个玩笑。
无论如何， 阎师和导师早早给出相当扎实的机理，颜院结构也异常精彩。两方工作成就的重大意义不言而喻。阎师尤其值得敬佩，他和导师的工作要是以后被别人扒出，颜院受到的就不只网上的唾沫星子了。希望阎师保持身体健康， 再无遗憾
重新发现孟德尔的这三个学者，他们的时代是在1900，在那个没有计算机没有索引的时代，孟德尔发表在50年前的文献都被他们从犄角旮旯里翻了出来，而颜院2012的工作，却引用不到阎师的旧作，那是《细胞》杂志网上一查就查到的。
现代的科学家做学问，严谨程度比100多年前的老学者可是差远了。
田中耕一的那篇获奖文章比Franz Hillenkamp （应该是Michael Karas & Franz Hillenkamp)的开创性论文晚一点发表。争原创时日本一方拿出会议通讯，主要是稍后在另一国家举办的两国学术交流会议通讯，才使田中耕一拔得头筹。就当年获奖情形看， 那一领域最多出两人和别人分，不可能拿掉田中，只好牺牲Michael Karas & Franz Hillenkamp。公认田中主要靠别人工作拿奖，但符合规则。
题外话，当年Michael Karas & Franz Hillenkamp看到几个月前地球另一端小范围会议通讯的机会比读到数年前cell文章要小得多。
另外，回复简宁宁: 第一次的用语更哈一些。如果不解释。还以为"更哈"是个时髦的新词语呢。
C学者博文里的几个科技史段子， 写的很精彩很吸引人， 欣赏。
阎师和颜院所研究的葡萄糖运载机制， 所用方法不同得出的结论一样， 对于生物细胞学的研究都有很大的贡献。 阎师的工作早二十年， 设备简陋主要靠动手和动脑， 应该说是更令人佩服一些。
里面的故事人物栩栩如生！除了阎先生，还有几个也非常熟悉！
阎先生是个淡泊名利的人。无论怎样，都不会对他的生活造成大的冲击。
2，x-ray衍射和x-ray照相完全不同，衍射斑点没有给出任何直接的结构。研究者要想出一个结构，软件可以给出这个结构对应的衍射斑点，如果与实验得到的结果一致，就算正确的结构。
3，创造性在于想出这个结构。比如，DNA结构，鮑林想出的是三螺旋结构，华生想出的是双螺旋结构，其他人没能想出一个结构。
阎师吃亏在于两点：
1. 阐明这个结构很难有什么实际的应用。如果被用于发明了治癌神药，那么诺贝尔奖就有戏了
2. 技术革新太快，阎师推理出的结构，很快被颜院用照相拿到了。而这二十年里，没有人用阎师的结构做出什么惊人的其他突破。
用老技术得到新发现，在诺贝尔奖里屡见不鲜。我能想到一个跨界的例子，就是葡萄糖，也就是颜阎研究的这个蛋白所结合的东西。
其实和葡萄糖分子量和结构一模一样的糖分子，还有很多种，怎么能区分呢？ 19世纪末期有个费舍尔，他用定点氧化的办法（常规手段），一个一个把糖链打开，然后溶解萃取结晶一系列脏活累活（都是常规手段），把这些六碳糖分开了，发现他们只是空间构象不同而已。这个过程花了十年。
现在回过头看，我为费舍尔的成就感到震惊，他的时代，没有晶体衍射，没有精密仪器，完全是靠苦干硬做，一个一个氧化糖环上的氧分子，惊人的毅力和极其缜密的逻辑推理，鉴定了这些六碳糖结构。
如果费舍尔当年能看到蛋白突变的MICHAEL SMITH时代，他也会震惊，毕竟他花了10年才能打碎鉴定那些简单的糖结构，而我们今天，就像拿着手术刀，给复杂得多的蛋白质做手术。
如果发明蛋白突变的MICHAEL SMITH看到今天的CRISPR，也会震惊，因为人已经可以给比蛋白质复杂得多得人染色体动精准手术了。
费舍尔也是幸运，他的“笨法子”得到的发现，很长时间没有竞争者，没有更好的，人们不得不相信他的结果，所以他的发现催生了现代的化工工业。所以他拿到历史上第二个诺贝尔化学奖。
“但是否认设计思路的原创是无耻的”
对你的科研成果被人窃取深表同情，但是每一个研究项目的设计思路都是原创性的，是否都应该得奖呢？觉得你没有必要大动肝火。