漫谈阿氏痴呆 （1）

近30年来，我们对日益流行的阿氏痴呆病因的了解及其治疗手段依然非常有限，但对阿氏痴呆的研究也有很大进展，已经可以看出病因的大体轮廓。1. 氧化应激/能量短缺；2. ApoE4 基因；3. 其他。

氧化应激（oxidative stress）是指机体产生的过氧化物，羟基游离基，和超氧阴离子等活性氧化物质（reactive oxygen species, ROS）的产率超过机体的清除、修复能力，进而对细胞和组织造成损害。产生氧化应激损害的一个重要因素是过渡金属离子，如铁，铜，铬，锌，钒，钴等。这些金属离子会催化产生过氧化物和自由基等活性氧。在正常情况下，细胞和机体需要这些金属离子，附带产生的过氧化物和自由基等活性氧物质可以被体内的抗氧化剂和抗氧化酶中和消除，不构成危害。但如这些金属离子催化产生的活性氧过多，就会有伤害。有些含有过渡金属的酶在催化正常反应的同时，会有同时催化活性氧物质的副反应发生，一般副反应发生的速率很低。但当正反应速率下降，比如缺少反应物时，副反应速率就大幅上升，造成危害。机体应对活性氧异常增加的手段之一是隔离/减少这些起催化功能的金属离子在细胞内的浓度，降低活性氧的产率。

阿氏痴呆的两大病理特征是老年斑和神经原纤维缠结。老年斑主要由淀粉样蛋白在细胞外沉积而成，阿氏痴呆患者的大脑里通常有很多老年斑。但并不是老年斑多的老人一定有痴呆。来自淀粉样蛋白的蛋白片段Aβ（amyloid-beta）是老年斑的主要成分。

氧化应激和能量短缺会刺激Aβ 的产生成倍增加。Aβ 片段对Cu，Fe，Zn 有很强的络合能力，阻止这些过度金属离子参与氧化还原反应。在氧化应激情况下，游离态的过渡金属离子可以催化产生大量的游离基和活性氧。Aβ 的这个性质可以减弱Cu,Fe,Zn等产生游离基和活性氧ROS 。因此Aβ 络合Cu, Fe 之后，聚集沉积，排出细胞外，形成斑块，是一种减轻ROS损害的保护性措施。过度减少Aβ 不利于降低氧化应激对神经细胞的损害。除了氧化应激，能量供应不足也会增加 淀粉样蛋白和Aβ ，最终增加老年斑块。比如缺血、低血糖、脑创伤, 抑制线粒体能量代谢，会促使淀粉样蛋白生成蛋白衍生物和片段。这是因为，长时间缺血/低血糖时，糖代谢过程中含有一些过渡金属酶所需的反应底物水平低落，正常反应被抑制，而产生活性氧的副反应增加，Aβ蛋白片段有助清除/隔离过渡金属离子，抑制酶活性，进而抑制副反应（反正正反应已经无法进行了）。Aβ蛋白片段在聚集过程中会短暂地爆发式产生过氧化氢，但是已经聚集的淀粉样蛋白纤维不会合成过氧化氢，至少产率很低。在唐氏综合征病人中也发现，Aβ增加，氧化损害减少。所以总体说来， 淀粉样蛋白及其片段可以减少细胞内的氧化损害，老年斑的主体是积聚沉淀的Aβ。脑部斑块显示脑组织以前有氧化过激或缺血，不说明一定造成损害/严重损害。阿氏痴呆病人脑组织老年斑普遍很多，提示以前有长期的氧化应激，阿氏痴呆病本身则提示患者受到了氧化应激的长期/严重损害。或许及时用Aβ络合隔离过渡金属离子，及时阻止氧化应激，就是有效的应对措施之一。这可以解释为什么有些80，90多岁的老人尽管脑组织中老人斑很多，但是头脑清楚，记忆正常。近十多年来，全美各大药厂认为清除/降低Aβ蛋白片段是治疗阿氏痴呆的靶点，研发了一系列药物，但至今没有一例通过临床试验，全部失败。提示斑块主要是果，不是因。

大脑氧化过激的原因是什么？除了病原体感染等外界因素，内在因素的一个重要方面就是血糖高，能量供过于求。大脑组织中的葡萄糖浓度约为血液血糖浓度的30%，神经细胞不直接吸收血糖，而是通过胶原细胞间接获得能源。这可以大大减少血糖波动对神经细胞的影响，可视为高葡萄糖水平会损害神经细胞的间接佐证。人们早就发现，细胞产能过程中，大约1%的能量会泄露出去，产生过氧化氢等活性氧。神经细胞能耗极高。我认为，当能量供过于求时，脑神经细胞的能量泄露百分比会增加，过氧化氢、自由基等损害会加重。因此控制血糖水平，减少大幅波动，对预防阿氏痴呆有重要意义。

主要参考，本贴主要依据第4篇文献的看法，该综述很长，但综合了丰富的实验结果和资料。

1. Energy inhibition elevates beta secretase levels and activity and is potentially amyloidogenic in APP transgenic mice: possible early events in Alzheimer's disease pathogenesis. Velliquette RA¹, O'Connor T, Vassar R. J Neurosci. 2005 Nov 23;25(47):10874-83. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16306400/
2. The A beta peptide of Alzheimers disease directly produces hydrogen peroxide through metal ion reduction. Huang X¹, Atwood CS, et al. Biochemistry. 1999 Jun 15;38(24):7609-16. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10386999?dopt=Abstract
3. Hydrogen peroxide is generated during the very early stages of aggregation of the amyloid peptides implicated in Alzheimer disease and familial British dementia. Tabner BJ¹, El-Agnaf OM, et al. J Biol Chem. 2005 Oct 28;280(43):35789-92. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16141213
4. Amyloid-beta:  a chameleon walking in two worlds: a review of the trophic and toxic properties of amyloid-beta. Atwood CS¹, Obrenovich ME, et. al.  Brain Res Brain Res Rev. 2003 Sep;43(1):1-16. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14499458?dopt=Abstract 

 

[欲千北]

回复 'panda_1' 的评论 : 谢谢提供链接，很有意思，正在看，我以前看的 paper 太少了。谢谢。

[panda_1]

回复 '欲千北' 的评论 :

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4994064/
https://www.pnas.org/content/114/4/E476
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25741723
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/j.1471-4159.2005.03578.x
欢迎继续讨论. 谢谢

[欲千北]

回复 'panda_1' 的评论 : 多谢分享。看来 “致病APP/PS1突变会导致Abeta量下降而非上升” 的观察结果支持 Abeta 络合过渡金属离子，减轻 oxydative stress 的论点。你对这些很熟，我不熟。请推荐几篇文献。

[panda_1]

回复 '欲千北' 的评论 :
我也很高兴能与您同时对一个问题感兴趣并借助网络交流。Abeta是否是致病主因存疑：
1， Abeta斑块是病理观察，其量并不与大脑功能紧密相关。
2， 很多致病APP/PS1突变会导致Abeta量下降而非上升。

[欲千北]

回复 'panda_1' 的评论 : 的确如此，赞同。各种相反的论点和结果很多。我看过的 paper 不多, 似乎Abeta 结合金属离子后产生 ROS 的能力适合与如何形成聚合体的途径有关。具体我不清楚。我倾向于认为，从临床试验结果看。斑块（至少有些）是会产生ROS, 所以有一些病人有好转。但不是致病主因，10多个新药，无一例成功。另一个因素，由于斑块在细胞外，考虑斑块影响时必须同时考虑周围胶质细胞的影响。问题很复杂。很高兴与你讨论交流。

[panda_1]

回复 '欲千北' 的评论 :
您客气。
阿尔茨海默病的研究就是这么让人蒙圈。凡有人说黑，则必有人说白。
比如有人认为金属离子与Abeta 结合产生ROS能力更强。

[欲千北]

回复 'panda_1' 的评论 : 谢谢 panda_1

[panda_1]

amyloid plaque翻译成老年斑恐怕不太好，容易与皮肤的老年斑混淆。还是用淀粉样蛋白斑好些。
Abeta 与Alzheimer的关系并没有被证明。但是APP的突变或PS1，PS2的突变会导致早发性痴呆（不是相关，almost 100% penetrant），这一点是没有疑问的。说明APP pathway肯定与大脑功能有关。到底是那一步或者哪一个蛋白片段更重要还不清楚。
生物标记物还是有一些进步的，比如这一篇文章：https://www.nature.com/articles/nature25456

[科普闲谈]

Beta蛋白是症状不是病因，Tau蛋白也是如此。ApoE蛋白也是但不是主症。过去17年，把症状当机理治，几百亿美元投进去，一个药都没开发出来。同样，可作诊断用的生物标治物一个都没找到。现在大家在认真思考下一步如何走。