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戏说端粒

(2010-11-13 18:03:10) 下一个

by 网友:特尔蒙迪

戏说端粒 01

延寿与速死的一个悖论 : 端粒和人类寿命有何联系

2009 年度诺贝尔生理学或医学奖的揭晓,让中国人知道了三位美国科学家的名 字:伊丽莎白 · 布莱克本、卡萝尔 · 格雷德和杰克 · 绍斯塔克,同时也让中国人知道了 “ 端粒 ” 和 “ 端粒酶 ” 这两个看似高深莫测的生理学名词。 “ 端粒 ” 和 “ 端粒酶 ” 之所以引起人们关注,是因为,据颁奖者的评价,它们的发现,不仅为人类治疗癌症提供了新思路,更有可能让人类长生不老的梦想成真。

那么,端粒和端粒酶到底是个什么东西?它们又是怎样控制人类的生命进程的?本届获奖者发现的端粒酶与端粒之间的关系意义在哪里?

端粒 其实就是人的寿命钟

2009 年 10 月 5 日,伊丽莎白 · 布莱克本、卡萝尔 · 格雷德和杰克 · 绍斯塔克三位美国科学家一起获得了今年的诺贝尔生理学或医学奖。关于他们获奖的原因,颁奖词中这样描述: “ 他们解决了生物学的一个重大问题:在细胞分裂时,染色体如何完整地自我复制以及染色体如何受到保护以免于退化。这三位诺贝尔奖获得者已经向我们展示,解决办法存在于染色体末端 —— 端粒,以及形成端粒的酶 —— 端粒酶。 ”

端粒和端粒酶,这两个词对普通人来说非常陌生,但北京大学医学部的童坦君院士告诉记者,实际上,在医学界,这两个词语并不新鲜。

1938 年 9 月,在美国马萨诸塞州法尔茅斯镇的伍兹霍尔海洋生物学实验室,著名遗传学家穆勒发表了一个名为《染色体重置》的讲演。在讲演中,穆勒提出,末端基因一定具有某种特殊的功能,即可以对染色体的末端起到封闭的作用。从某种意义上讲,如果染色体不被这样封闭,染色体就不会持续存在。为了区别于其他的基因,穆勒第一次采用了 Telomere( 端粒 ) 这个词。

“Telomere 的字面意思是末端的部分,翻译成中文,就成了 ‘ 端粒 ’ 。也有人翻译成 ‘ 染色体端区 ’ ,后一个翻译可能更易于普通人理解。 ” 为了说清端粒,童坦君院士还打了几个形象的比方, “ 有人把端粒比喻成鞋带两头的塑料套子,有了它,鞋带头子就不会被磨损;也有人把端粒比喻成染色体头上的一顶高帽子,起到保护染色体的作用。 ”

端粒究竟是怎样保护我们的染色体的呢?

端粒磨损尽了人也就死了

在生物的细胞核中,有一种易被碱性染料染色的线状物质,它们被称为 “ 染色体 ” 。正常人的体细胞有 23 对染色体,染色体携带着遗传信息,它们对人类生命具有重要意义。生命的形成发育和成长,就在于细胞的不断分裂。

“ 细胞的分裂是个奇妙的过程,每一个新细胞都会完整地将染色体携带的遗传信息复制过来。这个复制的过程,就是人类渐渐长大的过程。当然,一个人的生长,不 可能永无止境进行下去。 ” 江苏省人民医院老年内科的丁国宪主任告诉记者, “ 早在四十年前,细胞学家海弗列克 (Hayflick) 就发现,每一种细胞都有一定的寿命,它们在分裂到一定代数后,就停止分裂,趋于死亡。人的生长也就停止,死亡到来。 ”

细胞之所以停止分裂,就是和端粒的磨损有关。

诺奖得主伊丽莎白 · 布莱克本和卡萝尔 · 格雷德在她们的名著《端粒》一书中,曾介绍过对一些特殊人群的端粒的研究。科学家对患有早衰综合征的儿童的成纤维细 胞进行体外培养后发现,其端粒长度与正常的相比,明显变短,这与细胞的复制能力降低相一致。另一种遗传疾病 —— 唐氏综合征,已被认定为早老样综合征,通过 对唐氏综合征患者外周血淋巴细胞的检测,科学家发现,其端粒的磨损程度是同龄正常人的三倍之多。

对这些病症以及其他加速衰老病例的深入研究,证明人的衰老,的确和端粒的磨损有着密切的关系。

因此,当人类从胎儿到儿童,再到成年老去,在外表和器官老去的同时,掌管生命长度的端粒,也在不知不觉中耗尽。

人体器官衰老的速度为什么不一样 ?

丁国宪主任告诉记者, 2000 年前后,他也曾经带领学生做过有关端粒的实验。类似的实验,国内的其他大学和研究机构也做过。

北京大学医学部的童坦君院士和他的同事们,就通过实验和其他人的研究,得出了这样的结论, “ 正常人二倍体成纤维细胞在体外培养是随代数的增加,细胞中的端 粒以一定的速率缩短, DNA 每复制一次,端粒就缩短一段。 ” 童院士是国内比较早进行端粒和端粒酶研究的学者,他告诉发现周刊记者,人体的其他细胞,例如血 细胞与皮肤细胞端粒长度也随着年龄的增加而缩短。例如,每增加一岁,中国人外周血淋巴细胞端粒长度平均缩短 35bp( 碱基对,它常被用来衡量 DNA 和 RNA 的长度 ) 。

伊丽莎白 · 布莱克本和卡萝尔 · 格雷德在她们的著作中也提到,人体的细胞一般有大约 10000bp ,总的看来,对于处在复制状态的体细胞而言,其端粒丢失的速度在体外平均为 30-200bp/ 次细胞群分裂,在体内约为 10-50bp/ 年。当端粒被磨损耗尽时,染色体失去了保护伞,细胞也就死了。 “ 不同的细 胞,端粒缩短的速率不尽相同。这也能很好地解释,为什么人体的各个器官衰老的速度会有差别。 ”

当然,端粒与染色体之间的关系也意味着,如果在细胞分裂的过程中,端粒能够得到保护并被及时修复,维持原来的长度,染色体就永远充满活力,而人就能永远活下去。

这个梦想有可能实现吗?怎样才能修复受损的端粒呢?

端粒酶可以让端粒 坚固耐磨

科学家在研究中发现,细胞中存在一种特殊的逆转录酶 —— 端粒酶。端粒酶是一种核糖核蛋白,它是以 RNA 为模板合成 DNA 的酶。端粒酶的存在,能够修补 DNA 复制的缺陷,让端粒不会因细胞分裂而有所损耗,使得细胞分裂的次数增加。因此,细胞中的端粒酶越活跃,端粒的长度就越能维持。今年诺贝尔生理学或医 学奖的得主,正是因为在研究端粒和端粒酶方面有突出的贡献。

科学家的发现,似乎为人类的医学研究指明了一个方向:如果让细胞中的端粒酶永远保持活力,人类长生不老的梦想就有可能实现!

不过目前,这个梦想还停留在理论的基础上。这是为什么呢?

丁国宪主任告诉记者, “ 因为科学家同时还发现,只有在造血干细胞和生殖细胞,这些必须不断分裂克隆的永生细胞之中,端粒酶才呈阳性,非常活跃;当细胞分化 成熟后,必须负责身体中各种不同组织的需求,各司其职,于是,端粒酶的活性就会渐渐地消失。也就是说,在正常的人体细胞中,是测不到端粒酶活性的。 ”

如果在人体的细胞中加入端粒酶,并让它保持活力,能否实现长寿呢?科学家已经做过这种实验,结果细胞的生命比原来长了将近一半。科学家因此认为,人类体细胞引入端粒酶的确有望能延年益寿。

不过需要指出的是,近年来陆续有研究发现,端粒和染色体等虽然与细胞老化有关,进而影响衰老,但并非唯一的因素。而且,值得警惕的是,除了生殖细胞、造血 干细胞,在人体的另一种非正常细胞 —— 肿瘤细胞中,居然也有较强的端粒酶活性。这个发现,让人类通过加强端粒酶活性实现长寿的梦想,变得更加遥远。

癌细胞之所以凶猛是因为端粒酶在帮忙

伊丽莎白 · 布莱克本和她的同事早就发现,人类原发肿瘤细胞的端粒在其发育的某个阶段,通常比它们附近正常细胞的端粒短,但长大的肿瘤,它的端粒则出乎意料的长。

为什么会这样?《端粒》一书中,做出这样的推测: “ 一种解释是,这些肿瘤的端粒开始时丧失了一部分,但在潜伏期被端粒酶所复原。 ” 因此,在检测中,医生会发现,肿瘤细胞的端粒酶活性较高。

所以,早在上世纪,科学家就提出以抑制端粒酶活性为手段的基因疗法,对肿瘤有很强的广谱性和针对性。不少学者甚至设想,将端粒酶抑制剂列入抗肿瘤新药。

江苏省肿瘤医院的何晓松医生告诉记者,在学者提出设想的同时,这方面的科研也已经启动了。现在,一些专门的实验室已经在进行端粒酶抑制剂的研制开发,只是 还没有大规模的临床使用。江苏省内在这方面也开展了一些相应的研究工作。在上世纪 90 年代末,他就主持了一个省里组织的 “ 检测端粒酶活性与诊断和治疗恶性 肿瘤的意义 ” 的课题研究。他们实验室通过检测病人体内肿瘤细胞的端粒酶活性,来观察病人肿瘤细胞的恶性程度以及预后情况。如果端粒酶活性相对较低,说明病 人预后较好。

“ 利用端粒酶抑制剂来治疗肿瘤 ” ,和过去的一些方法相比,有明显的优势。比如,它对正常体细胞基本无害。不过,也有它的缺点。 ” 何晓松医生解释说, “ 一是, 并非所有肿瘤都有端粒酶活性表达的升高,一般说来,端粒酶活性阳性肿瘤大约占 80% ~ 90 ﹪;二是,端粒酶抑制剂的使用,是否会影响生殖细胞与造血干细胞?因为端粒酶对它们来说是必须的。虽然目前尚未在任何增殖组织中发现此种证据,但现在的研究和经验毕竟有限。三是,肿瘤细胞可能进化出针对端粒酶治疗的逃逸机制。 ”

控制端粒酶成了解决长寿与癌症这一悖论的密钥

抑制端粒酶活性,可以抗击肿瘤。而加强端粒酶活性,则可能使人长寿。这两种观点,显然是个悖论。

但是科学家们的发现,似乎又为这个问题找到了一个微妙的平衡点。

著名肿瘤学专家郝希山院士主持的 “ 恶性肿瘤流行趋势分析及预防研究 ” 课题,建立了我国覆盖范围最大、时间跨度最长的人群恶性肿瘤发病死亡监测系统,历时近 30 年、覆盖 400 万城市居民,共获得连续 20 年、 59 种恶性肿瘤、 520 万例发病死亡的数据及流行趋势参数。郝希山院士他们根据统计数据,提出一个新的观点: “ 人口老龄化是导致恶性肿瘤总体发病率上升的主导因素。 ”

还有一些激进学者甚至认为:癌症是自然界调控人类生命,使之趋于平衡,不至于严重失衡的一种重要机制。

对此,何晓松医生表示, “ 根据目前的假说可以看出,衰老可能是由端粒的缩短导致,这似乎可以通过激活端粒酶来阻止,在基因治疗的帮助下,改变我们的细胞使 之都产生端粒酶已成为可能。可是,一旦重新获得有活性的端粒酶,这些细胞又将成为永生化细胞,继而衍变为肿瘤细胞。为了避免衰老而导致肿瘤的发生,这显然 不是人们激活端粒酶的初衷,那么如何能恰当、正确地发挥端粒酶在解决衰老与癌症中的作用,这为生命研究领域提出了一个极具挑战性的课题。看来端粒和端粒酶 同衰老和癌症是密不可分的。虽然人们提出的各种假说很难全面解释其中的奥妙,但是我们毕竟找到了同衰老和癌症有着密切相关性的因素 —— 端粒与端粒酶。现在 的关键是我们如何了解并掌握存在于它们之间的联系和规律。 ”

也许,这就是下一位诺贝尔奖获得者所要解决的课题吧。

戏说端粒 02

这两“端”掀开冰山一角 

        又是一年一度的诺贝尔奖颁发季。在10月5日最先公布的诺奖生理学或医学奖上,端粒和端粒酶成为耀眼的明星。它们背后,是美国科学家伊丽莎白·布莱克本 (ElizabethBlackburn)、卡萝尔·格雷德(CarolG reider)和杰克·绍斯塔克(JackSzostak)的卓著而经典的研究。颁奖词里写道,三位科学家获奖的原因是揭示了“端粒和端粒酶是如何保护染色体的”。据颁奖者评价,端粒和端粒酶的发现,不仅为人类治疗癌症提供了新思路,更将可能让人类长生不老之梦成真。

  端粒和端粒酶在哪里,是什么?它们缘何如此重要?

  发现之旅有惊奇

  细胞里每个新部件的发现,都被有趣的故事所环绕,端粒和端粒酶也不例外。按照教科书的说法,端粒是染色体末端的一种特殊结构,是DNA与相关蛋白质的复合体。端粒主要有两大生理功能:维持染色体结构的完整性,防止染色体被核酸酶降解及染色体间相互融合;防止染色体结构基因在复制时丢失,解决了末端复制的难题。

  为了这简短的几句话,科学家们花了近半个世纪。

  早在1938年9月,著名遗传学家赫尔曼·穆勒 (HermannMuller),首次提出端粒这一概念,以英文telomere表示。它在题为《染色体改造》(Theremakingofchromosomes)的文章中谈到,端粒一定具有某种特殊的功能,即可以对染色体的末端起到封闭的作用。从某种意义上讲,如果染色体不被这样封闭,染色体就不会持续存在。与此同时,另一位遗传学家芭芭拉·麦克林托克(BarbaraMcClintock)也意识到这一问题。囿于实验条件和技术,他们未能继续深入研究端粒到底具有何种特殊功能?

  时间行驶至上世纪70年代。彼时刚兴起的基因重组技术,为科学家研究DNA打开一扇大门。随着人们对DNA聚合酶研究的深入,新的问题随之而来。DNA每复制一轮,末端都将损失一段DNA片段。如果没有补偿机制,DNA在经过万千代复制后,终将不断缩短甚至消失。这一难题,被DNA双螺旋结构发现者詹姆斯·沃森(JamesWaston)称为“末端复制问题”。

  此次诺奖得主布莱克本,也在思考这一重大科学问题。1978年,它在四膜虫的 rDNA末端发现了约50个串联在一起的六核苷酸重复序列CCCCAA。原来,端粒巧妙特殊,通过重复的序列来解决“末端复制问题”。1980年,布莱克本在学术会议上报告这一成果时,引起绍斯塔克的注意。当时,他正尝试在酿酒酵母里,建构人工染色体,却每每遭遇被降解的结局。布莱克本的报告,让他茅塞顿开。他进入布莱克本的实验室,将四膜虫端粒序列整合入质粒,并将该质粒成功转入酵母细胞,使人工染色体走入现实。

  另一个问题是,端粒的DNA片段如何复制呢?布莱克本意识到,应该存在一种专门的“酶”,专职端粒的复制工作。她的学生、本次诺奖的另一得主格雷德,在实验室泡了两年,于1984年终于发现细胞内合成端粒的端粒酶(telom erase)。

  说个小插曲。端粒的发现和重要功能揭示,离不开一种独特的真核生物——生物四膜虫。它外观呈椭圆长梨状,体长约50微米,与头发丝粗细相当。它的特殊在于,大细胞核里的染色体能大珠小珠落玉盘——断裂成上百个小染色体。复制过后,则变成上万个。由于每个染色体末端都有端粒,四膜虫无疑是端粒的富矿。布莱克本的系列研究,正是基于它而揭示端粒及端粒酶的作用的。

  端粒与端粒酶的研究并未结束。随后20余年里,科学家逐次揭开端粒酶RNA亚基、催化亚基的秘密,为完整揭示这一重大问题提供了坚实的实验依据。现在,人们可以气定神闲地回答,端粒和端粒酶是多么重要的问题了。

  端粒具有自我牺牲的精神,以此保证DNA序列的完整性。此外,端粒能“锁住” 线粒体末端,避免与其他染色体重组或被破坏。打个形象的比喻,它像工人头顶的安全帽,全为你的人身安全着想。然而,随着染色体复制次数增多,端粒仍将不可避免地缩短。换句话说,安全帽永久了,也会脆弱不堪。这带来两个重要问题,衰老和肿瘤。

  与衰老有瓜葛

  谁都想成为《返老还童》里的本杰明·巴顿,生下来是糟老头,越活越年轻。恼人的是,目前这只是科学幻想。在科学家发明返老还童之术,或时间箭头逆向倒流前,没人能逃脱衰老的“魔掌”。

  对于衰老,一般的看法是,过度耗费身体、营养不良、动怒生气的人,都容易衰老。当不能熬夜、行动迟缓、驼背拄拐时,衰老可能已悄然来临:人体结构和机能开始减退,工作适应性和疾病抵抗力降低。不过,截至目前科学家对衰老尚无完整统一的定义。那怎么测量衰老呢?美国巴尔的摩老年学中心,就通过24项数据评价身体衰老程度,如肺活量、血压、血红蛋白、听视觉、最大工作效率和反应时间等。

  对身体衰老的机制,科学家也有多种解释。近百年来,科学家也提出过几十种衰老学说。比如,德国的魏斯曼就认为,长寿对物种是有害的,因为它剥夺占用了年轻人的资源。上世纪60年代,英国生物学家汉密尔顿为研究衰老,还建立过数学模型。简言之,如果我们让有性生殖生物的繁殖期提前,那么经过若干代后,其寿命就会缩短。从这点看来,人类集体晚婚晚育将可能让第N代子孙更为长寿。

  科学家们认为,器官衰老的早晚与端粒大有关系。简单说来,作为细胞内染色体的末端结构,端粒像保护伞一样维系染色体遗传基因的稳定性。随着细胞的每一次分裂,端粒都会“丢车保帅”——不得不丢失掉一小段。可以想象,经年累月之下端粒缩短,完整性逐渐丢失,保护作用开始变弱,细胞的衰老终于来到。

  哪些生活因素,会让端粒变短呢?吸烟、肥胖、不锻炼罪责难逃。

  2005年6月,著名的医学期刊《柳叶刀》发表一项研究报告称,抽烟或肥胖者的端粒往往较短,使他们在生理上比不吸烟或不肥胖者更容易衰老。端粒的长度,某种程度上是一种生物学的年龄标记。负责此项研究的英国伦敦圣托马斯医院蒂姆·斯佩克特(TimSpector)教授说,“肥胖与抽烟导致氧负荷增大,这种损害的长期积累将使端粒受损。端粒被我们认为是加速衰老的标志,也是罹患心脏病、糖尿病、关节炎及其他疾病的原因。”

  告诉你数据吧。苗条与肥胖者的端粒长短不同,造成8.8年生理年龄差距。与不抽烟者相比,抽烟者大约有4.6 年差距,每天抽一包烟者则是7.4年。如此看来,人们都说抽烟显得让人成熟,还真可以从科学上做点解释哦!

  2008年1月,斯佩克特教授发布另一项重磅研究成果。研究者调查了2401 位双胞胎的运动水平,评估他们的端粒长度。他们发现,一周锻炼超过3小时20分钟人,其端粒同比最懒惰的人(一周锻炼少于16分钟),长出200个核苷。发表的《内科学档案》上的论文称,就生物学意义而言,经常久坐的人要比常运动的人“老”上10年。斯佩克特教授的研究,将端粒与衰老的关系提升至前所未有的高度。也有科学家不同意他的看法,但值得肯定的是,端粒是解答衰老之谜的关键一环。

  非常自然的问题随之而来。如果能人为控制端粒长度,对其严格保护,是否能延缓衰老呢?想法虽妙,科学家的答案是:一切远非想象中那么简单。要知道,通过基因治疗使细胞的端粒酶重获活性,已具有现实可能性。端粒酶虽能“保得住” 端粒,进而使细胞永生化,但继而衍变为肿瘤细胞可能性非常大。简言之,端粒和端粒酶,与衰老有关,也与肿瘤(或癌症) 有关。在这两者之间,你想要哪一种结果?因此,未来研究仍需“向深处着手”,加大端粒和端粒酶的基础研究深度,寻找掌握相互之间的作用规律与关系。

  催生癌症新疗法

  对正常细胞而言,增殖过程伴随端粒的变短。也有例外存在,人体内有极少数细胞的端粒酶活性,因某些特定原因被激活后,能使端粒维持在一定长度,进而稳定了染色体。结果显而易见,细胞长生不老,具有无限增殖而不死亡的能力。遗憾的是,它们正是肿瘤细胞。

  一方面,科学家寄望于稳定端粒长度,来延缓衰老。另一方面,又必须抑制端粒酶的活性,去破坏端粒的稳定性,促使肿瘤细胞凋亡。矛盾相悖集中于此,端粒酶成为其中关键。换句话说,它集天使与魔鬼于一身。

  端粒酶做天使时非常乖巧。例如,正常成年人几乎所有细胞,端粒酶均处于休眠状态。这意味着,任凭端粒不断缩短,端粒酶不为所动,人走上不可避免的衰老道路。可在癌细胞里,端粒酶转身为魔鬼活跃异常,使癌细胞呈现出无限复制的能力。

  缘何如此?诺奖得主布莱克本和格雷德曾在《端粒》一书中,做出这样的推测: “一种解释是,肿瘤细胞的端粒开始时丧失了一部分,但在潜伏期被端粒酶所复原。”有数据表明,约90%的癌细胞,都具有不断增长的端粒与相对丰富的端粒酶。因此,自端粒酶被发现开始,科学家就提出以抑制端粒酶活性为手段的基因疗法,将是对付肿瘤的创新性疗法,既具有广谱性又有针对性。

  端粒与端粒酶的研究,也正不断纵向深入。去年8月底,《自然》杂志发表美国费城威斯达研究所的科学家的一项研究报告。研究者发现赤拟谷盗(Triboliumcastaneum)的端粒酶基因要比其他昆虫短得多,成功构建其基因后,将其在细菌体内进行了克隆,利用X射线结晶学方法,从而揭示了端粒酶关键部位。

  这一成果有望为绝大部分的人类癌症提供安全的治疗手段。研究者称,“抗病毒药齐多夫定已被用于抵抗癌症,但疗效有限。而端粒酶关键部位三维结构的揭示,将有助于回答这一问题。我们可以对它们进行修改,以便更有效地进行绑定,从而增加药物的效力。”端粒酶的发现者、今年诺贝尔奖得主伊丽莎白·布莱克本也予以积极评价:“该研究是迈向根本性理解端粒酶及其潜在的医疗应用的重要一步。”

  端粒和端粒酶的发现,被授予诺贝尔生理学或医学奖,当之无愧!有评论说,这 “更多的是对细胞基本功能的重要研究的肯定”。其实,科学研究者像另类的上瘾赌徒,他们沉迷于一方世界,在细胞里找寻光亮华彩的“灯红酒绿”。把生命的天书解谜,给后来者以启迪。

  或可预见,端粒和端粒酶的此番获奖,将极大推动相关生命科学领域研究的蓬勃开展,它将有助于医学三大难题的破解,分别是衰老、癌症和特定遗传性疾病,至少是揭开了“冰山之一角

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