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《英才济苍生——宫颈癌疫苗发明者周健博士》再版序
三十年前，一个年轻的中国学子怀揣着梦想来到英国剑桥大学病毒研究所，师从著名肿瘤病毒学家高福德(Lionel Crawford)教授研究人乳头瘤病毒(Human papillomavirus,简称HPV)。他以极大的热情投入到了HPV的分子生物学研究之中，试图揭示HPV这种病毒是如何侵入到人体细胞的内部并诱发癌症。靠着超越常人的刻苦勤奋，外加那份与生俱来的科研悟性，他在短短的两年里便取得了骄人的成绩，不仅赢得了所在研究室同事的交口称赞，连邻近研究室的同仁也被他感染，这其中就有利用学术休假从澳大利亚昆士兰大学到剑桥访问进修的免疫学家弗雷泽(Ian Frazer)博士。
弗雷泽认定他看到了一枚钻石，一枚迟早会光耀世界的钻石。于是，弗雷泽极力鼓动这名中国学子前往澳洲，去昆士兰大学建立独立的研究小组。学而优则“单飞”是西方学术界不二的法则：“单飞”——申请科研经费——筹备实验室——发表研究成果——证明其研究的独立性——最终在同行中建立起自己的学术名片。我们的这位中国学子虽说是初来乍到，但对于这条发展轨迹也已是了然于心。同时，他也清楚地意识到，昆士兰大学的这个机会将为他的事业发展提供第一个属于自己的平台。短暂的考虑之后，他便毅然决然地和妻子一起来到了澳洲，并在一年之后，发表了题为“通过在上皮细胞中表达重组L1和L2 ORF蛋白成功组装HPV病毒样颗粒”的论文①。正是这篇论文为日后的HPV疫苗奠定了基础，也让一个中国人的名字——周健，与世界上第一个防癌疫苗——宫颈癌疫苗Gardasil，紧密地联系在了一起。
周健的这一研究成果以及他领导的一系列扎实的后续研究，催生了宫颈癌疫苗。但不幸的是，周健本人在疫苗正式问世前因病去世，不免让人扼腕叹息。2008年，即宫颈癌疫苗问世两年、周健博士逝世九周年之际，为纪念这位杰出的科学家以及他为我们这个社会所作的巨大贡献，我们编辑了《英才济苍生》的第一版，收集了包括家人、师友、同行、学生等在内数十人的文章，向读者展示了周健博士短暂而又丰富多彩的人生，再现了宫颈癌疫苗的发展历程。然而，由于当时疫苗问世仅仅两年，很多大家关心的重要问题还没有答案。比如，疫苗的临床试验数据虽可谓完美无缺，但实际接种后效果如何？最初的4价疫苗覆盖了70%左右的宫颈癌，剩下的30%又怎样呢？作为蜚声世界医学研究界的华人，周健博士的发明有没有惠及他的祖国同胞，等等。现在，又一个十年过去了，关于这些问题的答案也已渐渐明朗。为此，趁本书修订再版之际，我们在这里给读者作一个简要的小结。
疫苗的实际效用不仅是一个牵动公众的话题，也是一个时刻萦绕在科学家脑海中的学术问题。因此，宫颈癌疫苗一问世，大批的对照试验，评估研究便相继展开。十多年来，涉及各个方面的研究论文可谓汗牛充栋，而各类不同的研究所得出的结论却高度一致。美国国立癌症研究所在汇总了来自各方的研究结果后，将结论归纳为：对于没有HPV感染史的妇女，接种宫颈癌疫苗在预防HPV相关亚型对宫颈组织的感染方面，其有效率接近100%②。这一结果大大超出了专家的预期，令人无比振奋。需要指出的是，这还不是我们期待的最终结果。癌症的发生是一个漫长的过程，疫苗在防止癌症方面的最终效果要经过15-25年的观察和检验③，而眼下，疫苗问世才12年。换句话说，第一批与癌症直接相关的数据采集要到2021年才能全面展开。但由于HPV是导致宫颈癌元凶，有效地防止HPV的感染，必然能降低宫颈癌的发生。美国国立癌症研究所引用的研究报告指出，随着宫颈癌疫苗的推广，宫颈癌的发生率有望降低90%②。而根据最早接种宫颈癌疫苗的澳大利亚于过去十年的观察，正如刘晓松博士在本书“一个没有宫颈癌的世界”一文中引用临床科学家盖姝珊(Suzanne Garland)教授所说的，“如果我们继续使用这种HPV高覆盖疫苗，我们几乎可以消灭妇女宫颈癌。而澳大利亚很可能是世界上第一个消灭宫颈癌的国家。”
2006年首发的是4价宫颈癌疫苗，即能预防HPV-6、11、16、18四种HPV，涵盖70%的宫颈癌。2017年，9价疫苗Gardasil 9问世，这一改进型的疫苗在原4价疫苗的基础上，又加进了HPV-31、33、45、52、58。理论上，Gardasil 9的涵盖范围将高于70%的宫颈癌。
研制HPV疫苗的初衷是为了预防宫颈癌。然而，越来越多的证据显示HPV还可能与其它癌症有关，那么宫颈癌疫苗在保护其它组织器官免受HPV感染方面是否有效？相关研究表明，HPV可能与肛门癌的发生密切相关，而宫颈癌疫苗的接种在防止HPV肛门感染方面的有效性高达84%④。另外，美国近70%的口咽癌(oropharyngeal cancers)呈HPV阳性，而且主要是HPV-16阳性⑤，这一HPV亚型的感染预防已经包含在了最初的4价疫苗内了。随着研究的不断深入，宫颈癌疫苗的作用范围将不仅仅局限于宫颈癌。
无论是肛门癌，还是口咽癌，都不是女性的专利。也许是出于这一考虑，现在宫颈癌疫苗的接种有望扩大到男性群体。另外，已有专门的研究证实，宫颈癌疫苗在两性之间有很强的交叉防范功能。比如，在女性中接种宫颈癌疫苗，大大降低了女性感染HPV的人数，切断了很多潜在的传染途径，从而大大降低了没有接种疫苗的男性感染HPV的风险。
综上所述，问世12年来，宫颈癌疫苗在预防HPV感染和前期宫颈癌(precancerous)发生方面已显示了巨大的威力。截至2014年，宫颈癌疫苗已经被推广到全世界120多个国家，数以亿计的女性受到了疫苗的保护。特别值得一提的是，在2016年，宫颈癌疫苗获批进入周健博士的祖国；Gardasil 4和最新的Gardasil 9也分别于2017年和2018年获得中国大陆的准入证，人们再也不用为接种疫苗而千里迢迢远赴香港、澳门。
亚洲HPV的感染率在8.3%左右，略低于10%的世界平均水平⑥，但考虑到亚洲庞大的人口基数，感染人数将不可估量。众多的HPV感染人数也导致大量的宫颈癌患者。中国大陆在2005年开展了10万女性免费宫颈疾病筛查公益活动，在细胞病理学层面被诊断为宫颈癌阳性的比率高达158/10万⑦。若把该比率乘上女性人口，无疑将是一个令人咋舌的数字⑦。根据中国疾病预防控制中心2005年引用的报道，宫颈癌发病率已位居中国女性癌症之首⑦。宫颈癌疫苗的引进，有望全面改变这一让人揪心的现状。
疫苗引进中国历经了十年的路程，似乎过于漫长了些，其中的曲折自然是我们外人无从了解的。但最近关于癌症免疫治疗药物Keytruda的消息令人鼓舞。该抗癌药是FDA于2014年9月经快速审批通道(Fast Track)批准上市的⑧，在2018年7月就获得了中国大陆的许可证，距最初FDA的批准日还不到四年的时间。从HPV疫苗的十年到Keytruda的三年多，中国引进世界先进防癌和抗癌药的渠道正在日渐畅通，这是中国病患者的福音。
周健博士的一生是短暂的，但也是辉煌的，而他生前却一直说自己很幸运。因为在他年轻、求知欲最旺盛的时候，能有机会到剑桥从事最前沿的科学研究，而一大批同样有才华的年轻人却没有这样的机会。由是，周健自出国以来都在尽最大的努力帮助中国的青年学子到先进国家学习，进修，看世界，以促进中国与先进国家的科研交流与合作为己任，并将之视为回报中国，回报社会的一种方式，直至去世。一个对社会作出如此巨大贡献的人，心里时刻想着的却是感恩社会，回馈社会，这是何等的情怀。
“知夫莫如妻”，最懂得周健内心的自然是他的妻子孙小依女士。在周健去世后，小依与昆士兰大学合作设立基金，资助中国的莘莘学子到昆大学习，以延续周健生前的心愿，一直坚持到今天。我们为宫颈癌疫苗所发挥的巨大社会效益击掌相庆的同时，也被周健及其家人这种崇高的情怀深深地感动。
希望本书能让更多的人认识周健，了解他的卓越贡献，读懂他的精神遗产。
编者
2018年8月28日
参考文献：
①．Expression of vaccinia recombinant HPV 16 L1 and L2 ORF proteins in epithelial cells is sufficient for assembly of HPV virion-like particles by Zhou J, Sun XY, Stenzel DJ, Frazer IH from Virology. 1991, 185 (1):251-7.
②. Human Papillomavirus (HPV) Vaccines published by National Cancer Institute at https://www.cancer.gov/about-cancer/causes-prevention/risk/infectious-agents/hpv-vaccine-fact-sheet
③. On the case, a Q & A with Harald zur Hausen from Nature 2012, Vol 488, S16.
④. Efficacy of a bivalent HPV 16/18 vaccine against anal HPV 16/18 infection among young women: a nested analysis within the Costa Rica Vaccine Trial by Kreimer AR, et al. from Lancet Oncol. 2011 12(9):862-70.
⑤. HPV-Associated Head and Neck Cancer by Everett E.et al. from Journal of the National Cancer Institute, 2015, Volume 107, Issue 12, 1.
⑥．HPV: the global burden by James Mitchell Crow from Nature 2012, vol 488, S2-3.
⑦. Chinese Center for Disease Control & Prevention at http://www.chinacdc.cn/n272442/n272530/n272817/n272877/10663.html
⑧. Pembrolizumab from https://en.wikipedia.org/wiki/Pembrolizumab#History
这是2018年10月出版的该书第二版。
再版后记
粟明鲜 瞿 佳
世界上第一支预防肿瘤癌症的疫苗—宫颈癌疫苗于2006年正式面世，使得人类得以首次尝试通过疫苗消灭一种癌症。但遗憾的是，这项疫苗的主要发明者周健博士却未能亲眼目睹这项造福人类的疫苗正式在适龄女性中接种，而在疫苗正式面世的七年前因病去世。为纪念宫颈癌疫苗发明者周健博士逝世九周年以及缅怀其在医学研究上的巨大贡献，十年前，在各方大力支持和协助下，我们编辑了这本纪念文集，并由人民卫生出版社出版发行。
在发明了宫颈癌疫苗并开始临床试验之后，身在澳洲心怀祖国的周健就强烈希望这一成果能尽快地在中国推广和应用，使华夏大地上的女性同胞尽早地解除宫颈癌病魔的威胁。十年前在编辑本文集时，编者和作者亦同怀此心，积极促进，多方推动。在海内外相关的科研机构及学者、生产厂家及有关政府部门的不懈努力下，自2016年二价疫苗及2017年四价疫苗陆续在中国上市，到今年5月，预防病毒种类更多的九价疫苗亦获准在中国上市，周健博士的愿望得以实现。而自该疫苗发明之后，周健所开创的中国医科院校与美国和澳大利亚在上述发明基础上之病毒研究，也取得了长足的进步，进入了新的阶段。由是，对本纪念文集予以修订再版，总结过去，展望未来，亦已水到渠成。
事实上，在2017年四价疫苗于中国上市、九价疫苗即将进入中国之时，编者便与周健博士的遗孀孙小依医生达成了共识，对2008年编辑出版的《英才济苍生》周健博士纪念文集予以修订再版。温州医科大学是周健的母校，校领导对此也非常重视。当今年5月九价疫苗在中国正式上市之后，学校便决定成立由校党委书记吕帆和校长李校堃为主任的本文集修订版编辑委员会，着手修订工作，并将此作为今年十月温州医科大学建校六十华诞庆典的一份礼物。编委会成员除了本文集的主编之外，由下列人士组成：孙小依、李军红、刘晓松、叶少芳、官仲章、缪立懿、李琦、金彦、金素凡、林歌吟、张圆、赵孔南、徐迪、蒋建薇、鲍忠义、詹挺、陈波蓓。编委会的成员分工合作，专人约稿，分头编辑，在不到三个月的时间里完成了此项修订工作。如果没有温州医科大学领导层的大力支持与拨款资助本文集的修订重版及编委会成员的通力合作与倾情付出，本文集的修订重版将难以想象。为此，这是我们首先要予以感谢的。
美国默沙东公司(Merck)是生产宫颈癌疫苗Gardasil(加卫苗)的厂家。默沙东公司(中国)在得知本文集即将修订重版后，非常支持，宣传部吴洁女士所属的小组发动公司员工捐款集资，作为此次出版的部分赞助费用，以表达其对周健博士发明疫苗为人类健康做出之巨大贡献的敬意。为此，谨借此机会对该公司员工给本文集的支持表达衷心的谢忱。
最后，我们还要感谢美国罗斯福大学胚胎学与遗传学中心(Birth Defects Center at University of Louisville)副教授丁放博士(Jixiang Ding PhD)，他不厌其烦地收集整理资料并精心构思撰写文章花费了巨大劳动并功成不居！。
2018年8月28日