抗抑郁药物是不是还不如打水漂？
1. 为什么有这一问？
新闻周刊今年二月发表的一篇文章 《 The Depressing News About Antidepressants 》 http://www.newsweek.com/id/232781/page/1 文中心理学家 Dr. Irvine Kirsch 对抗抑郁药物的疗效提出了严重质疑。 医者意也写了博文《 年销售额达 96 亿美元的抗忧郁药被发现等同于安慰剂甚至不如》， http://blog.wenxuecity.com/blogview.php?date=201002&postID=15629 该博文介绍并赞同新闻周刊中 Kirsch 的观点。
河边不同意新闻周刊该文章的论据，推论和论点，但是欣赏 医者意也认真讨论并给出原文出处的做法。
2. 河边的观点是什么？
河边认为，抗抑郁药有大量基础研究和临床验证证明是有效的，临床医生个人的经验也符合。不能单凭纽约时报这篇媒体文章以及少数研究就全面否定抗抑郁药的疗效。为什么河边持这样的观点？河边的观点有没有偏差？依据在哪里？这样的问题会有很多，回答和讨论将需要很大的篇幅，容我慢慢写来。在这里先亮出自己的观点，省得大家被绕进复杂的论证和讨论中，不知道河边到底想说明什么。
3. 读文章和介绍文章要全面，不能断章取义
即使单看新闻周刊文章的标题，也是《关于抗抑郁药物的令人抑郁的消息》，而不是“大曝光：抗抑郁药还不如安慰剂”。 Kirsch 至少承认抗抑郁药提高了 Ham D 指标 1.8 分 （共 54 分， Hamilton Depression Scale ，简称 Ham D ， http://www.encyclopedia.com/doc/1G2-3405700187.html ），虽然后来他把这点提高武断地归为安慰剂效应。在这里我说他武断，是因为他没有数据支持，只是根据想当然进行推论和解释。 Kirsch 总算承认，对于很严重的抑郁症，抗抑郁药是有效的。 Kirsch 还说，抑郁症病人不能随便停药，要听自己的医生的话。他这么说还算明智，因为要是他全盘否定抗抑郁的疗效，如果抑郁患者看了他的文章自行停药，出现停药反应，或者抑郁症状加重甚至自杀了，他很可能陷入官司。
4. 应该相信谁？主流媒体还是专业杂志
Newsweek 是美国第二大周刊，应该说是主流媒体了。但是，主流媒体说的就一定对吗？大家都知道媒体是多么喜欢哗众取宠，喜欢投读者所好，容易受政治影响。河边现在正在做的就是精神科的临床工作，上班每一天都在看抑郁症病人。如果本领域有什么突破性的进展的话，即使河边没有注意到，河边的同事们也会议论纷纷。但是，在看到这一篇新闻文章前，河边没有听到这方面的讨论。现在，在精神医学领域，有很多热点话题，比如美国医疗改革，比如保险公司对精神疾患的付费区别对待，比如科学教（ Scientology ）对精神科学的敌视，比如心理学家有没有资格开处方，比如抗精神病药物在老年痴呆患者中的使用，比如儿童躁狂抑郁症过度诊断问题，比如抗抑郁药物引起年轻病人增加报告自杀想法问题。最后那个自杀话题，我曾在科里做了一次文献汇报，并写了一篇博文《杀人的美国食品药物管理局》 http://blog.wenxuecity.com/blogview.php?date=200905&postID=8519
作为精神科医生，我们需要看美国精神医学会（ APA ）的杂志。有时候顶级医学杂志 NEJM 上出现一篇有关精神医学的文章，比如去年有一篇谈到抗精神药物的心脏传导副作用，我们赶紧奔走相告。有一次电视上出现讨论儿童躁狂抑郁症过度诊断问题，我们的住院医培训主任（ PD ）赶紧给我们发 Email ，让我们都上网去看。我觉得，我们很重视新闻或精神医学的进展，我们也没有故意忽视大众媒体。新闻周刊的这篇文章没有在我周围引起什么反响，我以为是因为它的依据不足，份量不够。
5. 听一听反对的声音
不是说反对的声音就一定对，但是听一听反对的声音，比较容易发现原作的问题，避免出现偏听则暗的情况。对于 Kirsch 提出的抗抑郁药比安慰剂好不了多少的说法， 在医生中有很多反对的声音。医生们认为现在的医学是循证医学，这些药物的有效性都是经过验证的。如果所有的验证都能用安慰剂效应驳倒，那还验证什么劲儿的。不错， FDA 只需要两个 trial 证实药物有效就可以；不错，只要有统计学意义就可以，哪怕其实作用很小；不错，有些 trial 失败了，而一般医生没有看到失败的 trial 的报告。但是，这些都不能否定药物的疗效。做过药物验证或类似的科研的人都知道，研究的结果没有显著差异并不等于实际没有显著差异，有可能是试验的设计不够合理，样本量不够大，或者试验样本的选样有问题等等。
在科研中，没做出期待的结果，可以重新设计实验，采用新的方法，增加样本量等等，最终获得阳性结果。没有人会批评一个基础实验研究者失败了九次，第十次终于证实了自己的想法。人们反倒会说，看，多么执着，屡败屡战，终成正果。但是，到了药物验证标准就不同了，虽然成功了两次，但是在成功之前做的研究如果有没显示阳性结果的，总要被挖出来进行抨击。
在此顺便提一句，中药在美国难以通过验证，很多中医中药的支持者非常生气，认为我们的中药祖祖辈辈用了几千年了，多少医生和患者证实它们是有效的，美国人怎么就那么死心眼，不能相信我们的经验呢。大家看一看这里的双重标准，对西药是严格要求，百般挑刺，对中药则网开一面，不但不做临床验证，连安慰剂效应都不提。
有个叫 Peter D. Kramer 的医生，专门写文章讨论新闻周刊 Kirsch 的观点以及相关的 JAMA 文章（参见 Antidepressant Drug Effects and Depression Severity ， http://jama.ama-assn.org/cgi/content/short/303/1/47 ）。 Kramer 认为 JAMA 文章和 Kirsch 的研究是很弱的研究。（参见： How Do Antidepressants Work? Newsweek Gets It Wrong http://www.doublex.com/blog/xxfactor/how-do-antidepressants-work-newsweek-gets-it-wrong ） Kramer 认为 Kirsch 作为一个心理学家，仅仅根据对于安慰剂效应的分析就得出抗抑郁药物无效的结论是很不严谨的。
在此，河边不想占用篇幅详细讨论 Kramer 的文章，有兴趣的读者可以自己去看。写本文时，河边人肉搜索了一下，发现这个 Kramer 很活跃，有争议，而且经常出语惊人，比如最近他还提到在引用水中加锂有可能导致大家心理稳定。
6. 关于血清素与抑郁症
血清素水平低引起抑郁症，最常用的抗抑郁药是 SSRI 类，能够增加血清素水平，所以能够治疗抑郁症。但是，在欧洲有一个叫 tianeptine 的药物，抗抑郁疗效跟 SSRI 类药物差不多，却降低血清素水平。这一点引起了 Kirsch 的关注，如果不同的药物分别增加或降低血清素水平，却都能治疗抑郁症，那我们关于抑郁症患者血清素降低的说法岂不是要动摇？
这个还真有点儿难解释。为此，河边上网查了查，本来以为会查到很多文章，结果没有几篇。这说明这个难题好象并没有在美国引起多大的重视，不象 Kirsch 以为的那样大不了。毕竟，这个药没有在美国得到批准，美国人反正也不能用，讨论它干什么。讨论这个药物的主要意义是理论意义，就是抑郁症与血清素水平降低到底有没有关系。有兴趣的读者可以自己去搜。如果懒得去搜，那么上面那篇 Kramer 的文章讲到一些，下面几篇文章里有一些关于血清素在抑郁症中的机理，以及关于 tianeptine 的介绍，可以作为阅读的引子。
http://en.wikipedia.org/wiki/Tianeptine
http://www.tianeptine.com/downstream.html
http://www.acnp.org/G4/GN401000094/CH092.html
河边认为，解释这个问题需要考虑几个问题，一个是血清素并不是影响抑郁症的唯一神经递质，其它的如 dopamine ， norepinephrine, NMDA 等也很重要；一个是除了考虑受体水平，还要受体下游的神经内分泌反应；一个是血清素有不同受体，血清素在体内的分布是不均衡的。应该说这是一个很复杂的基础研究和 Translational 研究的问题，应该进行严肃的研究，而不是把这个问题当成发现了新大陆，或者按照 Kirsch 的说法“皇帝的新装”，拿来当成重磅炸弹对抗抑郁药物进行轰炸。
6. 抗抑郁药的用法
Kirsch 提出，对于轻症和中度抑郁，进行心理治疗就很好，不要用药，重症的才用抗抑郁药物，这其实根本就不是什么了不起的新观点。我们现在对于抑郁症的治疗，重症的要用药物治疗，同时结合心理治疗。药物起效需要 6-8 周，但是心理治疗起效更慢。而且，有些病人病情特别重，一点儿动力都没有，你跟他约好来做心理治疗他到时候都不会来，这样的病人如果不给药，只是进行心理治疗是一句空话。
有三个关于心理治疗的误解需要指出来。一个是认为凡是医生进行药物治疗就不进行心理治疗。事实是医生除了开药，也要跟病人谈话。虽然由于没有进行正式的心理治疗，时间比较短，但是这种谈话对病人也是一种治疗，这是很多非精神科的其它专科医生做不到的。第二是认为心理治疗没有副作用。其实如果治疗不得法，心理治疗一样有副作用，比如病人可以抑郁加重而自杀；再比如有些 conversion disorder 的病人，你如果不解决他内心的冲突，那么就会出现治好了偏瘫又出现失明的情况。第三是心理治疗师水平参差不齐，即使是同一个治疗师，有可能适合治疗某些病人但却治疗不好另一些病人。心理治疗方法门派众多，如何衡量疗效并没有一个公认的标准。在这一点上，心理治疗比药物治疗的疗效评价更有争议。
对于中轻症的抑郁症，我们可以考虑只使用心理治疗，不用药物治疗。但是这不等于说药物对于轻中度抑郁症没有效果。我们一般也要考虑病人的意见，有些病人喜欢 Magic Pills ，有些病人则尽量不想用药。尊重病人的意见，这是希波克拉底誓言里的一项，叫做自主权（ autonomy ）。
7. 抑郁症治疗标准（ guidelines ）
在美国，医生给病人看病要按照 guideline 来行事，这一点本身是不是完美可以另行讨论，但是必须遵守。就象法律，不管定得对不对，一旦定了就必须执行。随便不执行法律社会就乱了。对于不合理的法律，应该通过立法的途径予以改变。治病的 Guideline 也是这样。医生如果不按治疗标准看病，出了问题病人可以告医生。不合理的治疗标准可以随着新的证据的出现进行修改。作为一个治疗标准，不可能年年都改变，也没有必要年年都改变，改变的太快大家就无所适从了。如果有几项研究发表在质量足够好的几个杂志上，分别证实一个新的观点，医生也可以拿来作为新疗法的依据，但这是针对比较困难的病例。普通的病例按照治疗准则治疗就可以了。
下面给出一些关于抑郁症（ MDD ）治疗的 guidelines ，最广泛采用的是 APA 在 2000 年制定的 APA Guideline 。有些更新的 Guideline 的权威性不如 APA Guideline ，而且往往也把 APA Guideline 列为参考目录。还有一些网站给出的 guideline 只是把 APA Guideline 变得更容易使用。 Star*D 研究是 NIMH 最大规模的药物验证，凡是讲 MDD 治疗的人都要提到这项研究。上面提到的 JAMA 文章，以及 Kirsch 在 1998 年开始的荟萃研究跟 STAR*D 相比，从实验设计的严谨性，到规模都不可同日而语。按河边个人的体会，那类零星的研究起码得有几十个才能拿来跟 STAR*D 比。
8. 背后动机问题
Kirsch 在精神医学领域不受欢迎， Kirsch 以及其支持者认为这正说明 Kirsch 戳穿了“皇帝的新衣”的谎言。河边以为，不受欢迎不等同于独自占有真理，不受欢迎更大的可能是自己的理论站不住脚。没有依据地揣测背后动机不是一个好习惯，但是下面我要提到，既然 Kirsch 可以揣测他人的背后动机，那么也让我来揣测一下 Kirsch 自觉或不自觉的背后动机。河边以为， Kirsch 至少有一个动机是因为自己不是 MD ，不能给病人开药，所以喜欢强调心理治疗的优势，故意挑药物治疗的问题。
9. 抗忧郁药年销售额达 96 亿美元错了吗？
新闻周刊的文章里提到抗忧郁药年销售额达 96 亿美元，似乎这本身成了罪状。如果药物不挣钱，药物无效就不是问题了吗？关键的问题是药物有没有效果，现在特意把 96 亿美元的事情拿出来煽情，明眼人一看这就不是严谨科学论文讲道理的办法。
河边是做医生的，河边有时候也嫌药物太贵病人买不起，但是河边理解药厂定价为什么不能降低。一旦专利过期，一片药的制造成本其实很低。为什么品牌药物的价格可以高几倍甚至几十倍？这里其实有一个先期投入的问题。一个药物从动物实验到志愿者实验，到小规模临床试用，到最后成为一个公认有效的药物，要经历二三十年，耗资无数。并不是每个研发的药物最后都能成功。有的药物在试验过程中出现严重副作用，比如 triglitazone 本来是个非常有前景的抗糖尿病药物，由于出现严重的肝功能损害，没有得到 FDA 批准，前期的准备工作就算全白干了。如果一旦药物得到批准就得把价格降下来，那么药厂无法收回成本，就无法进行以后新药的研究，医药就不能进步，最终倒霉的还是病人。
药厂确实在赚钱，不赚钱谁办药厂？但是 96 亿不都是药厂赚的钱，研发和制药都需要资金。河边无意为药厂辩护，但是药厂挣不挣钱跟抗抑郁药是否有效根本就是两码事。非要把这两个问题拽在一起谈，我认为是不科学的。
10. 抗抑郁药物治疗抑郁症是一个骗局吗？
Kirsch 把自己当作正义的一方，挑战整个制药业和精神医学界，认为所有的人都故意夸大抗抑郁药物的疗效，并指出这一切都是因为那 96 亿的销售额。这种“ Me against the world ”（我对抗整个世界）的想法不象一个科学家应做的科学取证工作。我个人很难相信那么多正直的医生和研究人员都那么不道德地参加一场大骗局，或者笨到看不出这是一个大骗局。所以，河边的结论是，抗抑郁药物治疗抑郁症是有效的，特别是针对重症，必须使用药物治疗。抗抑郁药物治疗抑郁症不是一个骗局。那么什么是骗局？我不得不怀疑， Kirsch 等人是在制造一场骗局。
据我分析， Kirsch 等人这场骗局的动机有可能在几个层面，如前所诉， Kirsch 作为没有处方权的心理学家，本能地愿意相信心理治疗的神奇作用，故意贬低药物治疗。另外，不排除 Kirsch 等人哗众取宠，急于成名的心理。还有，现在美国进行医改了，医疗费用高昂而且年年增长是个大问题。从政府角度讲，非常希望能有一个什么降低费用的突破点。现在有人指出抗抑郁药物无效并且获取暴利，正好投政府所好。但是，有效的就是有效的，病人需要的就是需要的。因为政治的考虑而非把有效的说成无效的，不但站不住脚，也是非常不道德的。要知道，重症监护病房（ ICU ）花的钱也很多，那我们找个人来说随便做个很滥的研究，然后在新闻周刊上说 ICU 治疗根本没有效果，建议所有医院都把 ICU 撤了不就省钱了？读者可能笑了，说 ICU 怎么能撤，那病人不就惨了。 ICU 不能撤，为什么抗抑郁药就能随便被说成是没有疗效，饱受抨击？政府没有钱了，穷疯了，什么疯事都干得出来，什么疯话都说得出来。加州不是说过没钱了，要把犯人放出来，要把大麻买卖合法化？这是一个什么样的政府，良心安在，天理安在？
话题扯远了，抱歉。总结一下，河边以为， Kirsch 等人关于抗抑郁药物疗效的研究非常粗糙，有可能有其个人或政府的背后动机。河边认为，抗抑郁药物在抑郁症治疗中不可或缺，抗抑郁药的疗效是经过大量研究验证的。关于抗抑郁药物作为一个总体有没有疗效的问题应该是一个学术问题，不应作为新闻或政治问题。具体到病人的治疗，应该根据现有的 guideline ，根据自己医生的意见决定是否使用抗抑郁药，使用哪一种。每个病人的治疗方案都应该针对自己的具体病情，听自己医生的，不能听网上随便一个什么人说点儿什么就跟风。作为一个学术讨论，抗抑郁药物到底是否有效，建议读者也不要盲听任何人或河边一人的意见，而是要自己去查一查资料，自己做独立的思考。
参考文献：
http://www.psychiatryonline.com/pracGuide/loadGuidelinePdf.aspx?file=MDD2e_05-15-06
PRACTICE GUIDELINE FOR THE Treatment of Patients With Major Depressive Disorder Second Edition
http://www.wyeth.com/resources/minisites/effexor/docs/apa-practice-guidelines.pdf
Supplemental and Measurable Guideline for the Treatment of Major Depressive Disorder
https://www.ubhonline.com/html/guidelines/preferredPracticeGuidelines/pdf/supplmajrdepr.pdf
http://www.pdhealth.mil/guidelines/downloads/Major_Depressive_Disorder.pdf
Star*D
http://www.edc.pitt.edu/stard/public/slides1/CINP%20SLIDES%20-%20STARD_files/frame.htm |
